阿比特龙的抗雄激素活性分析

　　本特龙适合与泼尼松联用治疗既往接受含多烯紫杉醇化治疗的难治性前列腺癌转移去势患者。

　　本品为孕烯醇酮类化合物，对CYP17酶具有良好的抑制作用，因而可阻断睾丸、肾上腺、前列腺等组织中雄激素的合成，而不会引起肾上腺功能障碍。

　　对前列腺癌患者来说，醋酸阿比特龙的雄激素去势作用比手术去势或促性腺激素释放GnRH类似物更有效。

　　CYP17A是一种在雄激素生物合成过程中的限速酶，它不仅在睾丸中存在，在肾上腺和前列腺癌细胞中也存在。

　　阿比特龙酯的活性代谢产物阿比特龙抑制CYP17A1，CYP17A1表现为两种酶17α-羟化酶(IC 50 = 2.5 nM)和17,20-裂合酶(IC 50 = 15 nM)(对抑制的选择性高约6倍) (17α-羟化酶超过17,20-裂合酶)在睾丸，肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达。

　　CYP17A1催化两个顺序反应：(a)孕烯醇酮和孕酮通过其17α-羟化酶活性转化为其17α-羟基衍生物，(b)随后形成脱氢表雄酮(DHEA)和雄烯二酮分别通过其17,20-裂解酶活性。

　　脱氢表雄酮和雄烯二酮是雄激素和睾丸激素的前体。

　　乙酸阿比特龙酯对CYP17A1活性的抑制作用会降低雄激素的循环水平，例如DHEA，睾丸激素和二氢睾丸激素(DHT)。

　　加入去势剂后，乙酸阿比特龙酯通过阿比特龙可将循环睾丸激素水平降低至小于1 ng / dL(即，无法检测到)。

　　这些浓度大大低于单独去势所达到的浓度(〜20 ng / dL)。

　　发现相对于单独的去势，在去势中添加乙酸阿比特龙酯可将DHT的水平降低85%，DHEA的水平降低97%至98%，雄烯二酮的水平降低77%至78%。

　　根据其抗雄激素作用，乙酸阿比特龙酯可降低前列腺，精囊和睾丸的重量。

　　阿比特龙也充当局部拮抗剂的的雄激素受体(AR)，和作为酶的抑制剂3β羟基类固醇脱氢酶(3β-HSD)，CYP11B1(类固醇11β羟化酶)，CYP21A2(类固醇21-羟化酶)和其他CYP450(例如CYP1A2，CYP2C9和CYP3A4)。

　　除了阿比特龙本身，药物的活性的部分已经被发现是由于更有效的活性代谢物，δ 4 -abiraterone(D4A)，其由阿比特龙通过3β-HSD形成。

　　D4A是CYP17A1，抑制剂3β羟基类固醇脱氢酶/Δ 5-4异构酶，和5α还原酶，并且还发现以充当AR据说媲美的有效拮抗剂的竞争性拮抗剂enzalutamide。

　　但是，D4A的初始5α还原代谢物3-keto-5α-阿比特龙是AR的激动剂，并促进前列腺癌的进展。

　　它的形成可以被有效的和选择性的5α-还原酶抑制剂dutasteride共同给药所阻断。