TSPYL家族调节CYP17A1和CYP3A4表达：潜在的机制对转移去势抵抗前列腺癌中阿比特龙的应答。

　　睾丸特异性Y编码蛋白(TSPYLs)与睾丸特异性Y编码蛋白(TSPY)具有显着同源性。1 TSPYL家族包括六个成员TSPYL1到TSPYL6。基于基因型组织表达(GTEx)数据集，大多数TSPYL家族成员都在所有人类组织中表达。2除了TSPYL3是伪基因外，TSPYL基因编码的蛋白质包括共同的C末端核小体组装蛋白3结构域，可能在染色质重塑和转录调控中起作用。4，5TSPYLs已知参与许多细胞功能，6 - 8个遗传多态性，突变，和用于/或甲基化状态TSPYL基因与多种疾病相关联。9 - 11 TSPYL基因，与外TSPYL2，缺少内含子，可能作为后移古事件的结果，1表明这些基因的组成型的生物学功能。

　　我们之前对772名绝经后雌激素受体(ER)阳性的乳腺癌患者的血浆雌二醇浓度进行全基因组关联研究(GWAS)，确定了TSPYL5基因内的全基因组显着单核苷酸多态性(SNP)信号(P = 3.49 E-08)。12随后的功能研究表明，TSPYL5调节CYP19A1的表达，12是芳香酶，其分别催化雄烯二酮和睾丸激素合成雌酮和雌二醇。13 CYP17A1的作用类似于CYP19A1在雌激素合成中的作用，负责合成14个睾丸激素前体脱氢表雄酮(DHEA)和雄烯二酮。15，16 CYP17A1主要表达在肾上腺和前列腺肿瘤组织，介导的合成两个循环肾上腺和从头肿瘤内的雄激素，其可激活雄激素受体(AR)，以促进前列腺癌的生长，尽管实现临床阉割。17，18最近，CYP17A1抑制剂，醋酸阿比特龙(AA)的化合物，连同强的松证实在转移性去势抗性前列腺癌(mCRPC)提高存活率。19 AA在体内被酯酶水解为活性代谢产物阿比特龙。19

　　CYP19A1和CYP17A1都是细胞色素P450超家族的成员，该家族由43个亚家族组成。20个CYP1、2和3个亚家族是主要的药物代谢酶，并负责70-80%的外源物质的生物转化。21药物代谢CYP主要在肝脏中表达。CYP3A4是最丰富的CYP亚型，可代谢50%以上主要通过代谢清除的药物，包括阿比特龙等22种。23粪便中的大部分阿比特龙以未改变的前药AA(55%)或代谢产物阿比特龙(22%)的形式被排泄，而5%的阿比特龙通过尿液以N-氧化物硫酸阿比特龙的形式被排出体外，并被氧化。由CYP3A4。24阿比特龙的非活性代谢产物失去对CYP17A1的抑制活性。23

　　由于CYP和TSPYL家族成员在结构和功能上高度相似，因此，基于我们先前的发现12，我们假设TSPYL可能调节许多CYP的表达。在本研究中，我们证明TSPYL1、2和4作为各种CYP(包括CYP17A1和CYP3A4)的转录调节子。我们还表明，TSPYL1的遗传变异会影响对阿比特龙的反应。这些观察结果表明，通过CYP基因的转录调控，TSPYLs可能是药物反应中个体间差异的主要来源。