将ipatasertib与阿比特龙合用可能会使某些mCRPC患者受益

　　PAKential150的3期临床试验表明，使用AKT抑制剂ipatasertib加上雄激素受体抑制剂阿比特龙的双重途径抑制可能使某些初治，转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的患者受益。

　　报告作者Johann de Bono(英国伦敦癌症研究所)对2020年ESMO虚拟会议的代表说，尽管这种组合并不能显着改善意向性治疗(ITT)的放射学无进展生存率(PFS)通过免疫组织化学评估的人群中，PTEN丢失的患者的“预后不良”确实从阿比特龙中添加依帕他塞治疗而获得了显着益处。

　　确实，PTEN丧失组的X线摄影PFS的主要共同终点显着延长了260名随机分配接受ipatasertib 400 mg /天，阿比特龙1000 mg /天，泼尼松5 mg每天两次的患者，相对于他们的261分别接受安慰剂和阿比特龙加泼尼松治疗的中位数分别为18.5和16.5个月。得出的危险比(HR)为0.77，有利于该组合，相应的1年X线PFS率为64.4%和63.3%。

　　相比之下，在ITT人群中，尽管接受ipatasertib的547名男性的中位影像学PFS持续时间更长且1年率高于接受安慰剂的554名参与者，分别为19.2个月和16.6个月，以及65.3%到63.0%之间，组间差异未达到统计显着性的预先设定的临界值。

　　然而，在PTEN丢失和ITT人群中，相对于单独使用阿比特龙，在阿比特龙中添加ipatasertib确实显着延长了前列腺特异性抗原(PSA)进展的时间，中位数为12.6个月与7.6个月(HR = 0.69)分别为12.9和8.4个月(HR = 0.73)。

　　在PTEN缺失人群中，ipatasertib的PSA反应率也显着高于安慰剂，分别为84%和72%，以及ITT人群，分别为81%和76%。

　　在PTEN丢失(61%vs 39%)和ITT人群(61%vs 44%)中，ipatasertib加阿比特龙的客观应答率均高于阿比特龙。PTEN丢失患者的中位反应持续时间也更长(17.7 vs 13.9个月)。

　　de Bono指出，“在阿比特龙中添加ipatasertib观察到毒性增加，”发生3–5级不良事件(AE)的患者为70.1%，发生5级AE的患者为4.4%，相比之下，分别为39.0%和3.7%分别接受阿比特龙治疗的人。

　　他补充说，“高比例”的患者需要改变ipatasertib的剂量。确实，AEs导致39.9%ipatasertib治疗的患者需要降低剂量和21.1%停用ipatasertib，而6.2%和5.1%的患者减少或停用安慰剂剂量。但主持人解释说：“分别通过预防性洛哌丁胺和抗组胺药分别治疗腹泻和皮肤不良事件，可避免药物停药。”

　　在讨论这些发现时，HenrikGrönberg(瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院)说，“最有可能的NGS(下一代测序)是定义PTEN缺失的更好方法”，比免疫组织化学更好。尽管只有208例患者可获得NGS的PTEN丢失数据，但在该亚组中，ipatasertib的影像学PFS也显着长于安慰剂(中位数为19.1个月对14.2个月)。

　　Grönberg补充说，该试验提供了“关于前列腺癌中AKT抑制的非常有希望的数据，特别是在NGS定义的PTEN丢失组中。”

　　但是他强调说：“我们需要从这项非常重要的试验中看到更多成熟的数据。”