帕博西尼（Palbociclib）如何驱动癌细胞衰老

　　纽卡斯尔大学(Newcastle University)和邓迪大学(Dundee University)的研究人员发现了乳腺癌药物帕博西尼是如何促使恶性细胞死亡、衰老。帕博西尼是一种治疗晚期雌激素受体阳性乳腺癌的药物。它诱导细胞周期阻滞和衰老，这是一种不可逆的休眠状态，标志着这些无序细胞将被免疫系统清除。值得注意的是，帕博西尼如何促使癌细胞衰老的机制细节到目前为止还不太清楚。纽卡斯尔大学(Newcastle University)的马提亚•特罗斯特(Matthias Trost)教授和邓迪大学(Dundee University)的同事们对这种药物的作用模式进行了更详细的研究，发现蛋白酶体是一种细胞降解机制，对控制细胞增殖至关重要。

　　他们的发现可能有助于扩大基于帕博西尼的乳腺癌治疗，并确定从这种药物中获益最多的患者。帕博西尼通过阻止细胞周期进程的关键分子发挥作用来阻止肿瘤的生长。具体来说，它抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4 (CDK4)和密切相关的CDK6;两个因素是驱动细胞进入DNA复制阶段的关键。然而，最近的观察表明，与阻断CDK4/6相比，帕博西尼更彻底。帕博西尼处理的细胞不可逆地退出细胞分裂周期，进入细胞衰老状态。

　　在这项研究中，研究人员更详细地阐述了为什么使用帕博西尼处理的细胞会衰老。研究人员使用一种叫做热蛋白质组分析的新方法来检测帕博西尼诱导的细胞变化。这项技术是基于观察药物引起的细胞蛋白质热稳定性的变化。这种方法可以提取直接与药物结合的蛋白质，或者根据药物的反应改变它们的活性。通过这种方法，研究人员发现帕博西尼诱导了蛋白酶体的实质性变化，即蛋白质复合物降解不需要或受损的蛋白质。更具体地说，帕博西尼将蛋白酶体组分ECM29分离。一旦释放，蛋白酶体降解细胞周期进程所需的蛋白质，从而驱动细胞衰老。

　　该研究的主要作者之一Mikael Bjorklund博士说:虽然我们知道帕博西尼通过抑制CDK4/6来阻止细胞增殖，但诱导蛋白酶体活性可能是确保细胞周期阻滞完成的一种额外机制。蛋白酶体活性必须经过精确的调控，通过细胞分裂来指导细胞，在适当的时间降解适当的蛋白质，帮助细胞进入分裂周期的下一个阶段。任何干扰这种严格监管的事情都可能阻碍扩散。因此，活化剂和蛋白酶体活性抑制剂都被认为是乳腺癌的治疗选择。

　　帕博西尼能够激活蛋白酶体活性这一发现在考虑治疗乳腺癌的潜在药物组合时具有重要意义。纽卡斯尔大学(Newcastle University)细胞与分子生物科学研究所(Institute of Cell and Molecular Biosciences)的马蒂亚斯•特罗斯特教授(Matthias Trost)表示:我们的研究表明，蛋白酶体抑制剂与帕博西尼并不是一个好的组合，因为它们的作用方向相反。研究人员还发现，至少对于某些类型的乳腺癌，ECM29水平低的患者具有更长的无复发生存时间。ECM29可能是预测患者对帕博西尼反应的生物标志物。对于ECM29水平较高的患者，这种药物可能更有益，Trost说。