BRAF和MEK抑制剂Dabrafenib和Trametinib(对免疫功能的影响以及与靶向PD-1，PD-L1和CTLA-4的免疫调节抗体的组合)介绍

　　免疫疗法和靶向疗法具有明显不同的作用机制，并且已被证明对晚期癌症患者有效。

　　预期两种方式的组合可产生协同作用，并增加对癌症患者的益处。

　　为了实现这种组合，确定靶向疗法如何影响肿瘤微环境和外周系统的免疫功能至关重要。

　　免疫原性细胞死亡，其特征在于分泌与细胞损伤相关的标志性分子，包括钙网蛋白(CRT)，HSP70和90蛋白，HMGB1和ATP，肿瘤抗原和HLA分子表达增加以及免疫抑制因子表达降低，这些是理想的功能潜在的免疫致敏性。

　　这些作用可以使靶向剂不仅直接抑制肿瘤的生长，而且还可以通过肿瘤细胞的内在或外在免疫调节机制通过免疫疗法进一步增强免疫应答，从而使癌症治疗更加有效和持久。

　　dabrafenib，trametinib或dabrafenib和曲美替尼的组合抑制致癌MAPK信号传导是一种有效的策略，已被批准用于治疗带有BRAF V600E和V600K突变的转移性黑色素瘤肿瘤。

　　第一代靶向导致在患有各种癌症类型(子集持续反应或者CTLA-4或PD-L1 / PD-1已经证明令人印象深刻的临床活性的检查点的免疫调节抗体的。

　　在临床前模型中，BRAF抑制剂(例如vemurafenib)与免疫调节剂联合使用可提高免疫应答和功效。

　　然而，据报道，包括曲美替尼在内的MEK抑制剂在体外具有免疫抑制作用，这限制了MEK抑制剂与免疫疗法组合的体内评估。

　　在这项研究中，我们评估dabrafenib和trametinib在两个免疫和肿瘤细胞的临床相关风险的免疫效果体外。达拉非尼对免疫细胞的作用与BRAF抑制剂的文献报道一致。

　　但是，我们发现曲美替尼对免疫细胞的作用既复杂又取决于环境。

　　卡培替尼对T细胞的体外抗增殖作用是部分和短暂的。此外，我们在具有免疫功能的同系小鼠模型中单独测试了曲美替尼，并与几种免疫调节抗体结合使用。

　　我们的体内数据表明，曲美替尼对循环免疫细胞的抑制作用极小，并且增强了CD8 +有效细胞的功效和/或肿瘤浸润。

　　这些发现支持曲美替尼和达布拉非尼与特异性免疫调节抗体联合的临床探索。