曲美替尼抑制UUO后肾脏纤维化和纤维化信号的延迟给药

　　曲美替尼是丝裂原激活细胞外信号调控激酶1(MEK1)和MEK2激酶活性的可逆性抑制剂。

　　MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)途径的上游调节因子，能促进细胞增殖。

　　曲美替尼可通过抑制MEK抑制BRAFV600突变阳性癌细胞的生长。

　　我们通过在UUO手术后4天，连续6天服用曲美替尼或媒介物，确定ERK1 / 2途径抑制是否能减缓损伤后的肾纤维化。

　　UUO 4天后，在肾脏中观察到明显的成纤维细胞活化和磷酸化-ERK1 / 2上调。UUO 10天后，在肾小管间质中观察到相当大的天狼星红染色。

　　术后4天用曲美替尼治疗可将Sirius红染减少74%。Western印迹表明，在接受trametinib，动物α SMA和波形蛋白表达显著分别为60%和77%，减少的。减少α是在这些动物的肾脏阻塞也检测SMA阳性免疫染色。

　　UUO后10天，肾脏中ERK1/2和AKT磷酸化显着上调。

　　但是，在受伤后第4天接受曲美替尼的动物中，ERK1/2和AKT激活分别被抑制了92%和52%。免疫组织化学分析证实，用卡培替尼治疗的动物几乎完全被磷酸化ERK1/2抑制。

　　免疫印迹显示，曲美替尼的延迟给药导致mTORC1途径活化显着降低，这可以通过P70S6K，4E-BP1和S6的磷酸化水平分别降低68%，88%和33%来判断。

　　免疫印迹显示，UUO服用10天后肾脏Nox4明显过度表达，这被曲美替尼给药所致。

　　STAT3，NF-的实质性激动κ在UUO肾脏。DG，曲美替尼的给药显着改善了STAT3和Smad2 / 3的磷酸化，分别为73%和83%。

　　即使校正了在UUO中上调的总P65，磷酸P65也会显着降低33%。此外，曲美替尼将巨噬细胞浸润减少了74%，如F4 / F80免疫染色所证实。