两种激酶抑制剂组合-达拉非尼和曲美替尼的组合

　　曲美替尼是丝裂原激活细胞外信号调控激酶1(MEK1)和MEK2激酶活性的可逆性抑制剂。

　　MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)途径的上游调节因子，能促进细胞增殖。

　　曲美替尼可通过抑制MEK抑制BRAFV600突变阳性癌细胞的生长。

　　与化学疗法相比，使用BRAF抑制剂dabrafenib靶向抑制MAPK途径可改善患有BRAF V600突变的转移性黑色素瘤患者的无进展生存期(PFS)和总体生存期(OS)。

　　然而，对BRAF抑制剂单一疗法的获得性耐药性经常通过重新激活MAPK途径而发展，导致中位PFS为6至8个月。

　　此外，使用BRAF抑制剂单一疗法可能导致继发性皮肤肿瘤的发生，其起源于无BRAF突变的细胞中MAPK途径的反常激活。与化疗相比，曲美替尼单药可改善以下患者的OS：BRAF V600突变为阳性的转移性黑色素瘤，与反常激活无关。

　　将BRAF抑制剂dabrafenib与MEK抑制剂曲美替尼组合使用解决了单药BRAF抑制剂的局限性，并导致耐药性的显着延迟，其中位PFS比单独使用dabrafenib更长，并且减少BRAF抑制剂引起的皮肤肿瘤的发生率。

　　FDA批准了曲美替尼和dabrafenib的加速批准，用于联合治疗经FDA批准的检测发现患有BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

　　联合疗法的批准基于对多中心，开放标签，随机，主动控制，1/2期研究的持久客观反应的证明，该研究对162例经组织学证实为BRAC V600E或BRAF的IIIC或IV期黑色素瘤患者进行了研究以前未曾接受过BRAF或MEK抑制剂的V600K突变。

　　这项研究的结果显示，接受曲美替尼-达布拉非尼联合治疗的患者组的客观缓解率和缓解持续时间分别为76%(95%CI，62-87)和10.5个月(95%CI，7-15)。接受单药达拉非尼的患者组分别为54%(95%CI，40-67)和5.6个月(95%CI，5-7)。

　　在曲美替尼-达布拉非尼联合治疗组中，皮肤鳞状细胞癌(包括皮肤鳞状细胞癌和角膜棘皮瘤)的发生率为7%(95%CI，2-18)，而19%(95%CI，9-32)在单药达布拉非尼组中。

　　曲美替尼联合达拉非尼最常见的不良反应(≥20%)是发热，发冷，疲倦，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，周围水肿，咳嗽，头痛，关节痛，盗汗，食欲下降，便秘和肌痛。

　　最常见的3/4级不良事件(发生率≥5%)是急性肾衰竭，发热，出血和背痛。

　　服用曲美替尼联合达布拉非尼的患者发生的严重不良药物反应包括出血，静脉血栓栓塞，新发原发性恶性肿瘤，严重的发热反应，心肌病，严重的皮肤毒性和眼部疾病，例如视网膜色素上皮脱离。

　　能否获得此加速批准取决于成功完成3期COMBI-d(NCT01584648)研究，以验证曲美替尼与达拉非尼联合使用的临床益处。

　　这项随机，双盲研究比较了423例无法切除(IIIC期)或转移性(IV期)BRAF患者的达拉非尼和曲美替尼联合单药联合达拉非尼和安慰剂的治疗V600E / K突变阳性的皮肤黑色素瘤。

　　2015年5月，COMBI-d研究的最终计划统计分析结果表明，死亡风险在统计学上显着降低(危险比，0.71; 95%CI，0.55-0.92 ;P = .011)，并且在统计学上与BRAF V600E和BRAF V600K突变阳性的转移性黑色素瘤患者相比，达拉非尼和曲美替尼联合单药治疗显着的OS获益(中位数为25.1个月vs 18.7个月)。

　　对该组合的分析还显示，PFS的中位数为11.0个月(相比之下，仅接受达拉非尼治疗的患者为8.8个月)，总缓解率为69%，中位缓解时间为12.9个月。

　　安全性与迄今为止观察到的联合使用相一致。没有发现新的安全隐患。