劳拉替尼在ALK阳性非小细胞肺癌患者中的研究：一项全球2期研究的结果

　　背景

　　Lorlatinib是有效的，能渗透脑的第三代ALK和ROS1酪氨酸激酶抑制剂，广泛覆盖 ALK突变。

　　在一项1期研究中，在ALK阳性非小细胞肺癌患者中观察到活性 ，其中大多数患者在接受ALK指导的治疗后都有CNS转移和进展。

　　我们旨在分析洛拉替尼对ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的总体和颅内抗肿瘤活性 。

　　方法

　　在此2期研究中，组织学或细胞学检查为 ALK阳性或 ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌，伴或不伴CNS转移，东部合作肿瘤小组的工作状态为0、1或2 ，并且具有足够的末端器官功能。

　　根据ALK和 ROS1的状态以及先前的治疗方法，将患者纳入6个不同的扩展队列(EXP1-6) ，并在21天的周期中每天口服一次洛洛替尼100 mg。

　　主要终点是通过独立的中央回顾来评估总体和颅内肿瘤反应，在ALK的合并亚组中进行评估 阳性患者。活动和安全性的分析基于安全性分析集(即，接受至少一次洛洛替尼剂量的所有患者)，并通过独立的中央评价进行评估。通过独立的中央评价在基线时可测量的CNS转移的患者包括在颅内活性分析中。

　　在本报告中，我们介绍了ALK阳性患者的lorlatinib活性数据 (仅限EXP1-5)，以及所有接受治疗的患者的安全性数据(EXP1-6)。

　　发现

　　在2015年9月15日至2016年10月3日期间，招募了276例患者：30例 ALK阳性且未接受过治疗(EXP1);59例 ALK阳性并接受过既往的克唑替尼，未接受(n = 27; EXP2)或接受(n = 32; EXP3A)既往化疗;28名 ALK阳性并接受过一种非克唑替尼ALK酪氨酸激酶抑制剂，有或没有化疗(EXP3B);112名ALK阳性，有2例(n = 66; EXP4)或3例(n = 46; EXP5)既往有ALK酪氨酸激酶抑制剂(有或没有化疗);还有47位是 ROS1之前接受过任何治疗(EXP6)均为阳性。

EXP4中有1位患者在接受lorlatinib之前死亡，并被排除在安全性分析组之外。在未进行过治疗的患者(EXP1)中，有30位患者中的27位(90·0%; 95%CI 73·5–97·9)实现了客观缓解。每次独立的中央评价，EXP1中有3例基线CNS病变可测量，并且有2例观察到了客观的颅内反应(66·7%; 95%CI 9·4–99·2)。

在 ALK中至少有一种以前的ALK酪氨酸激酶抑制剂(EXP2-5)的阳性患者，在198例患者中有93例(47·0%; 39·9-54·2)达到了客观缓解，在基线水平可测的患者中实现了颅内客观缓解81例患者中有51例(63·0%; 51·5–73·4)中枢神经系统病变。

在仅接受过克唑替尼(EXP2-3A)治疗的59例患者中，有41例(69·5%; 95%CI 56·1–80·8)达到了客观缓解，九例(32·1%; 15·9–52 ·4)的28位患者以前曾使用一种非克唑替尼ALK酪氨酸激酶抑制剂(EXP3B)，111位患者的43位(38·7%; 29·6–48·5)曾使用两种或更多种以前的ALK酪氨酸激酶抑制剂(EXP4) –5)。

在EXP2-3A中可测量基线CNS病变的23例患者中，有20例(87·0%; 95%CI 66·4-97·2)达到了颅内反应，EXP3B的9名患者中有5名(55·6%; 21·2–86·3)，EXP4-5的49名患者中有26名(53·1%; 38·3–67·5)。

　　解释

　　与其广泛的 ALK突变覆盖率和CNS渗透率一致，洛拉替尼在未接受过治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者和接受克唑替尼治疗的第二代ALK酪氨酸治疗患者中均显示出显着的总体和颅内活性 激酶抑制剂，或之前最多使用三种ALK酪氨酸激酶抑制剂的药物。因此，对于一线或后续治疗中ALK阳性的非小细胞肺癌患者，氯雷替尼可能是一种有效的治疗选择。