抑制剂alpelisib用于上皮性卵巢癌的临床数据

　　根据临床前研究，我们发现聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂与抑制同源重组修复(HRR)途径的药物(例如PI3K抑制剂)联合使用可能会使精通HRR的上皮性卵巢癌对PARP抑制剂敏感。我们旨在评估安全性，并确定上皮性卵巢癌患者和乳腺癌患者中PARP抑制剂olaparib与PI3K抑制剂alpelisib联合使用的推荐2期剂量。

　　在这项采用3 + 3剂量递增设计的多中心，开放性，1b期临床试验中，我们招募了18岁以上且具有以下主要资格标准的患者：确诊为复发性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌高级浆液性组织学 确诊为具有已知种系BRCA突变的任何组织学复发性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌 ;证实诊断为三阴性组织学复发性乳腺癌;已知种系BRCA的任何组织学或确诊为复发性乳腺癌的诊断 突变。额外的上皮性卵巢癌患者参加了剂量扩展研究。计划了四个剂量水平：每天一次250毫克alpelisib的起始剂量水平和一天两次两次的奥拉帕尼100 mg的起始剂量水平(剂量水平0);alpelisib每天一次250毫克加olaparib每天两次200毫克(剂量水平1); alpelisib每天一次300毫克加olaparib每天两次200毫克(剂量水平2); 每天一次200毫克alpelisib加上每天两次200毫克奥拉帕尼(剂量3级)。两种药物均以片剂形式口服给药。主要目的是确定上皮性卵巢癌患者和乳腺癌患者使用alpelisib和olaparib组合的最大耐受剂量和推荐的2期推荐剂量。分析包括所有接受至少一剂研究药物的患者。审判在进行中，但尚未报名;正在对完成治疗的患者进行随访。该审判已向 ClinicalTrials.gov，编号 NCT01623349。

　　在2014年10月3日至2016年12月21日期间，我们招募了34名患者(剂量递增研究组28例，剂量扩大研究组6例);在计划的研究开始之日，剂量递增队列中的两个不符合资格。最大耐受剂量和推荐的第2阶段剂量确定为alpelisib每天一次200 mg加olaparib 200每天一天两次(剂量水平3)。考虑到所有剂量水平，最常见的与治疗相关的3–4级不良事件为高血糖(32例患者中的5例[16%])，恶心(3例[9%])和丙氨酸转氨酶浓度升高(3例[9%]) )。没有发生与治疗有关的死亡。剂量限制的毒性作用包括高血糖症和发烧，嗜中性粒细胞减少。在28例上皮性卵巢癌患者中，

　　将alpelisib和olaparib合并使用是可行的，没有意外的毒性作用。观察到的活性提供了olaparib和alpelisib之间协同作用的初步临床证据，特别是在上皮性卵巢癌中，因此有待进一步研究。