劳拉替尼的制备过程

　　劳拉替尼是一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。

　　携带ALK或者ROS1突变的肺癌患者被称为肺癌中的“幸运儿”，因为针对ALK或ROS1突变的靶向药物不仅疗效好，而且选择多。

　　劳拉替尼作用多样且效果强大的药品。

　　而且，由于其血脑屏障通透性高，对发生中枢神经系统转移的非小细胞肺癌可发挥较好的效力。

　　适用于治疗ALK阳性和ROS1阳性晚期NSCLC，FDA授予其突破性疗法和孤儿药地位。

　　制备：

　　(1)N-((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-氟-2-(1-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺的合成或(R)-N-((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-氟-2-(1-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺的合成：

　　50mL三颈瓶，配有温度计，搅拌子，滴液漏斗，将无水三氯化铝0.11g(0.79mmol)溶于8mL DCE，搅拌下，控温10-15℃，缓慢滴加0.23g(1.51mmol)IX的DCE溶液4mL，滴加完毕，20℃反应30min，然后加入0.1g(0.61mmol)中间体(9)或(9S)，反应3h，将反应液用冰水淬灭，硅藻土过滤，DCM洗涤，滤液用DCM萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得0.15g，收率78.9%。柱层析得0.12g。ESI-MS(m/z)：317.1[M+H]+，339.1[M+Na]+。

　　(2)1-(2-(((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙酯的合成(R)-1-(2-(((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙酯的合成：

　　将0.95g(3.01mmol)中间体(18)或(18R)溶于甲基叔丁基醚15mL中，冰浴下，加入三乙胺0.83mL(6.02mmol)，滴加0.4mL(5.19mmol)甲磺酰氯，加毕，升至室温，反应10min，TLC检测反应完毕，反应完毕，用冰水淬灭，DCM萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。得到0.73g，产率为65.7%。ESI-MS(m/z)：395.1[M+H]+，811.2[2M+Na]+。

　　(3)溴-3-(1-(2-(((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙氧基)吡啶吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成或(5-溴-3-(R)-(1-(2-(((5-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酰基)-5-氟苯基)乙氧基)吡啶吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：

　　将0.55g(4mmol)碳酸钾，0.43g(1.5mmol)化合物(20)溶解分散于20mL DMF中，氮气保护下，20℃，滴加0.395g(1.0mmol)中间体(19)或(19R)的DMF溶液，加毕，升温至40℃下反应4h左右。然后向反应液中加入DCM稀释，缓慢倾入冰水中淬灭，DCM萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤5遍，无水硫酸钠干燥，收率较低为15-30%之间。ESI-MS(m/z)：587.1[M+H]+，609.1[M+Na]+。

　　(4)(Z)-(15-氰基-55-氟-11,4,7-三甲基-6-氧代-11H-12-4,3-氧杂-12-基-4,7-二氮杂-2(3,5)-吡啶-1(4,2)-吡唑-5(1,2)-氨基甲酸叔丁酯的合成或(R,Z)-(15-氰基-55-氟-11,4,7-三甲基-6-氧代-11H-12-4,3-氧杂-12-基-4,7-二氮杂-2(3,5)-吡啶-1(4,2)-吡唑-5(1,2)-氨基甲酸叔丁酯的合成

　　将1g中间体(21)或(21R)在20mol%cataCXium A,20mol%Pd(OAc),5当量的KOAc,t-AmOH,140℃的条件下反应2h，最终得到中间体22。得到0.78g，产率为58.2%。ESI-MS(m/z)：508.2[M+H]+。