帕博西尼真的可以提高标准化疗的疗效吗？

　　由于缺乏药物靶点，三阴性乳腺癌(TNBC)是一种具有挑战性的疾病;因此，化疗仍然是治疗的标准，新靶点的确定是临床优先考虑的事项。在癌症中，细胞周期机制组成部分的改变经常被报道;鉴于CDK4/6抑制剂帕博西尼在er阳性BC中获得成功，我们探索了在rb阳性TNBC细胞模型中将该药物与化疗结合的潜力。

　　帕博西尼与紫杉醇同时配伍具有拮抗作用;相比之下，序贯处理比单一处理更有效地抑制细胞增殖和增加细胞死亡。通过下调E2F靶点c-myc， 帕博西尼降低了HIF-1α和GLUT-1的表达，从而在常氧和缺氧条件下降低葡萄糖摄取和消耗。更重要的是，帕博西尼/紫杉醇序贯组合增强了这些对糖代谢的抑制作用;紫杉醇能够抑制帕博西尼介导的AKT诱导，并进一步下调Rb/E2F/c-myc信号通路。我们的结果表明，使用帕博西尼预处理可以显著提高标准化疗的疗效，从而为rb含量高的TNBC提供了更好的治疗选择。

　　细胞周期的失调是癌症的一个标志，导致异常的细胞增殖，随之增加基因组的不稳定性。在有丝分裂刺激下激活的第一个细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)是CDK4和CDK6，它们与细胞周期蛋白D结合后，促进视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的过度磷酸化和失活，并随之释放转录因子E2F，从而促进细胞周期进程通过S期。

　　抑制细胞周期调控因子如CDK4和CDK6已成为乳腺癌(BC)治疗的新前沿。迄今为止，CDK4/6抑制剂帕博西尼、ribociclib和abemaciclib已被批准用于雌激素受体(ER)阳性、人表皮生长因子受体2 (HER2)阴性的晚期或转移性乳腺癌联合内分泌治疗。

　　尽管功能性Rb蛋白的表达被认为是反应的预测因子，但目前还没有鉴定出对CDK4/6抑制剂敏感或耐药的经验证的生物标志物。此外，参与控制细胞周期进展的蛋白的表达，如cyclin D1，以及细胞周期抑制剂p16INK4a的缺失与BC细胞对CDK4/6抑制剂的更好反应有关。

　　三阴性乳腺癌(TNBC)缺乏ER、孕激素受体(PR)和HER-2的表达。该亚型约占BC5的15-20%，与其他BC恶性肿瘤相比，预后最差。化疗方案仍然是TNBC患者的唯一选择，急需确定新的药物靶点。

　　虽然TNBC是一种高度异质性的疾病，但经常报道细胞周期机制的组成部分发生改变。例如，Rb失活，由于基因突变或纯合缺失，在tnbc7，8中观察到约7-20%的Rb失活。此外，p16INK4缺失在TNBC中发生率较高，且与该亚型预后不良相关。在TNBC10-12中也观察到cyclin D和E、CDK4/6和CDK2的表达改变。基于这些遗传特征，rb阳性、p16ink4阴性的TNBC可能代表适合CDK4/6抑制剂治疗的TNBC亚群。然而，帕博西尼与不同化疗药物同时联合，主要表现为拮抗作用，这是由于非循环细胞对化疗药物的敏感性降低。然而，药物暴露的时间和顺序可能在药物活性中起关键作用，不同治疗方案的评价可能是帕博西尼联合化疗的新途径。