达拉非尼和曲美替尼-BRAF

　　在BRAF(V600)突变的转移性黑色素瘤患者的1期和2期临床试验中，达布拉非尼具有可控的安全性的临床活动。

　　达拉非尼用于治疗皮肤癌黑色素瘤的药。

　　2013年5月，达拉非尼获得美国FDA批准上市，适应症是有不能切除或转移黑色素瘤与用FDA批准测试检测BRAF V600E 突变患者的治疗。

　　BRAF是人类基因之一，编码的蛋白质称为B-Raf。

　　这一基因也被称为原癌基因B-Raf和v-Raf鼠肉瘤病毒致癌基因的同源物B，这一蛋白质后来正式的命名为丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶BRAF。

　　细胞外信号调节激酶(ERK)通路的入口是有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)，它是RAS下游效应器。将生长因子与细胞表面受体酪氨酸激酶结合，激活下游RAS蛋白，使其与RAF结合，使RAF蛋白激活。

　　RAF(MAPK激酶激酶)活性能磷酸化并激活MEK(MAPK激酶),MAPK激酶活性能ERK(MAPK激酶)活性能从胞质进入细胞核，MEK(MAPK激酶激酶)活性能磷酸化并激活核内效应分子，最终启动与细胞增殖相关的靶基因转录，促进肿瘤细胞增殖、浸润和转移。

　　一般情况下，BRAF基因的突变发生在BRAF蛋白的第11和15外显子上，大约10%发生在第11外显子上，G463-G468等点上，大约90%发生在15外显子上，导致谷氨酸(V)被取代即V600E的谷氨酸(E)，另外15外显子基因不常见的突变点包括V600K(第600位赖氨酸取代缬氨酸)和V600G/R(第600位甘氨酸/精氨酸取代缬氨酸)。

　　黑色素瘤中BRAF基因突变约占70%-80%，其中V600E突变多发生在年轻患者，V600K多发生在老年患者。NSCLC中BRAF基因突变占2-4%，其中半数为BRAF-V600E基因突变。