帕博西尼与西妥昔单抗联合调强放射治疗

　　HPV诱导CDK4-Cyclin D-Rb和凋亡途径的许多改变，例如上调p16，Rb和p53在SCCHN癌变中的功能丧失。p16表达的丧失被认为是SCCHN中生存率低的预后标志物。在临床前研究中，Palbociclib通过阻断Rb磷酸化并具有放射增敏活性，是CDK4 / 6的高度选择性抑制剂。在西妥昔单抗和IMRT中加用palbociclib可为改善局部晚期SCCHN(尤其是p16 / HPV阴性肿瘤)的治疗效果提供强有力的依据。

　　这是一项I期研究，旨在使用经典3 + 3设计(NCT03024489)确定palbociclib，西妥昔单抗和IMRT的最大耐受剂量(MTD)和毒性。该研究包括口腔，口咽，喉和下咽的局部晚期SCCHN。Palbociclib的剂量以3种剂量水平(DLs)递增，从 21 天内每天75至125 mg / d口服， 连续2个疗程每天7天关闭。对于所有DL，在第-7天以400 mg / m 2静脉注射西妥昔单抗，然后每周250 mg / m 2连续7周。IMRT分别在第5 天和第2 天交付，总剂量为70 Gy 33馏分。治疗前后的MRI和PET扫描用于评估初步疗效。

　　总共13名符合条件的患者参加了剂量递增研究。没有观察到MTD。 在IMRT的第6周，接受125 mg palbociclib(DL3)治疗的7名患者中，有1名报告了一种DLT，发热性中性粒细胞减少症(FN)。palbociclib停用后7天内，FN在没有G-CSF支持的情况下恢复。总体而言，毒性与西妥昔单抗和IMRT有关。在10名可评估患者中有7名(70%)观察到完全缓解，而在10名患者中有9名(90%)出现了总体客观缓解。

　　对于阶段性SCCHN，推荐的第2阶段剂量是帕博昔布125 mg / d，持续21天和停药7天，并使用西妥昔单抗和IMRT的标准剂量。未实现MTD。该组合具有良好的耐受性，并具有良好的初步疗效。目前，palbociclib 125 mg / d的扩展队列最多可累积15位局部晚期p16阴性SCCHN患者。