接受拉罗替尼（Larotrectinib）合并Tropomyosin受体激酶融合癌的成人和小儿患者的生活质量
介绍
通过减轻疼痛和其他症状来维持或改善与健康相关的生活质量（HRQoL）是抗癌治疗的关键治疗目标。晚期癌症患者可具有减小的HRQoL，包括呼吸困难，疼痛，恶心，疲劳和相关的症状; 这些症状可能是由于癌症或抗癌治疗的毒性所致。改善HRQoL的护理可能会改善生存率。
对肿瘤发生机理的更好理解已导致靶向疗法的发展，这些疗法有可能增加生存率。然而，由于癌症患者活得更长，可能需要持续治疗，维持/改善健康相关生活质量已成为癌症治疗的一个日益重要的焦点。。因此，重要的是一种新型的疗法的功效的好处不会受到附加的毒性，除了改善存活，生活质量普遍维持或提高使患者不仅活得更长，而且活更好。
神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK ）基因融合体编码嵌合原肌球蛋白受体激酶（TRK）蛋白，它们是多种成人和小儿实体瘤的致癌驱动因子。拉罗替尼（Larotrectinib）是一种高选择性和中枢神经系统（CNS）-active TRK抑制剂批准用于成人和儿童的实体瘤患者携带的治疗NTRK基因融合体。在三项I / II期临床试验的汇总分析中，拉罗替尼（Larotrectinib）不论患者年龄大小，均显示出与肿瘤无关的功效。拉罗替尼也显示出良好的安全性。最常见的不良事件是肝酶升高，疲劳，呕吐，头晕和恶心。大多数不良事件的严重程度为1级或2级，并且因不良事件导致的剂量减少和治疗中止的发生率较低。
方法
研究设计和患者
来自三项拉罗替尼（Larotrectinib）研究（NCT02576431 [NAVIGATE]，NCT02637687 [SCOUT]和NCT02122913）的具有NTRK基因融合和可测量疾病的非CNS实体原发性肿瘤患者符合分析要求。在数据截止日（2018年7月30日），根据独立审查委员会（IRC）评估，这些患者的客观缓解率为72％（95％置信区间[CI] 62％-81％）和81％（95每个研究人员评估的CI百分比为72％-88％）。中位反应时间为1.8个月。拉罗替尼的安全性与先前的分析一致，不良事件主要为1级或2级。在NAVIGATE和SCOUT研究中收集了HRQoL数据。
NAVIGATE是一项正在进行的全球性，多中心，单臂，开放标签，II期临床试验，适用于≥12岁且携带NTRK基因融合实体瘤的成人和青少年。 SCOUT是一项正在进行的全球，多中心，单臂，开放标签的I / II期临床试验，适用于1个月至21岁患有晚期实体或原发性中枢神经系统肿瘤的儿童和青少年。简而言之，符合条件的患者患有局部晚期或转移性实体瘤，接受了标准治疗（如果可用），并且东部合作肿瘤小组的表现状态为0到3（或Karnofsky / Lansky量表的等效值）。
拉罗替尼（Larotrectinib）连续28天口服（胶囊或液体制剂），≥12岁的患者每天两次100 mg（NAVIGATE）或根据年龄和体重调整的最大剂量增加至最大150 mg每天两次（SCOUT）。
主要终点是通过IRC评估得出的客观缓解率（实体肿瘤缓解评估标准[RECIST] v1.1）；次要终点包括反应持续时间，无进展生存期和安全性。HRQoL是一个探索性终点。在基线时进行肿瘤评估，为期一年，每8周进行一次肿瘤评估，之后每12周进行一次肿瘤评估，直至疾病进展。至少在4周后确认所有答复。在SCOUT中，如果没有进展的证据，则可以在2年后每6个月评估一次larotrectinib的反应。
研究方案已在每个站点得到机构审查委员会或独立道德委员会的批准，并且所有方案均符合《涉及人体的生物医学研究国际伦理准则》，《良好临床实践准则》，《赫尔辛基宣言》和当地法律。
生活质量评估
在NAVIGATE中，在第3、5、7、9、11和13个周期的第1天，在基线和与疾病评估相同的周期访视时评估HRQoL，然后每三个周期或此后3个月评估一次，直至疾病进展。在SCOUT中，评估是在基线然后每个周期完成的。
HRQoL问卷得分中与基线的最佳变化是根据最佳基线后得分与基线得分之间的差异计算得出的。我们根据已发表的文献（补充表1）中的最小重要差异值（患者对每个问卷认为有益或有害的最小得分差异）评估了其中哪些变化可被视为有意义的患者内变化。如果缺少基线分数或没有基线后问卷，则认为分数无法评估。
统计分析
为HRQoL得分准备了描述性统计数据。由于样本量较小，因此将患者和父母/监护人填写的问卷中的PedsQL通用核心评分进行了合并。与基线相比，肿瘤类型，治疗反应和随时间变化的得分变化以瀑布图和游泳者图的形式呈现。使用Kaplan-Meier方法分析了事件发生时间的变量。使用SAS 9.4或更高版本（SAS Institute Inc，美国北卡罗来纳州卡里）进行分析。
结果
基线HRQoL分数
在2015年3月至2018年7月之间，有56名成年患者接受了larotrectinib治疗，其中40例在基线时和基线后评估≥1次时完成了EORTC QLQ-C30和EQ-5D-5L问卷。共有17名年龄≥2岁的儿童接受了larotrectinib，并且均在基线和基线后≥1个时间点完成了PedsQL问卷调查。在接受拉罗替尼治疗的12位<2岁儿童中，有11位具有基线且基线后评估≥1。补充表2中显示了分析集的完整说明。
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