奥西替尼加卡马替尼在EGFR和MET驱动的肺癌患者中的颅内活性：病例报告
介绍
与其他酪氨酸激酶抑制剂相比，奥西替尼具有更强的抗脑转移活性。剂量增加可能延缓中枢神经系统的进展; 然而，由于肿瘤激活了替代的信号传导途径，因此长期存活受到了限制。
MET扩增是奥西替尼耐药的最常见分子机制之一。正在进行临床试验，以测试奥西替尼与MET抑制剂（包括沃利替尼或特泊替尼）的组合。MET抑制剂卡马替尼 作为单一药物，已被批准用于治疗肺癌和MET外显子14跳跃突变的患者。
在《胸腔肿瘤学杂志》上，我们先前发表了一项病例报告，该病例报告根据卡马替尼加奥西替尼的肺转移持续缓解的情况，仅根据奥西替尼治疗进展时的高水平MET扩增即可。该患者先前曾接受过多次脑转移的放射治疗，现在该病已控制了22个月以上，这鼓励我们用相同的组合治疗另一位患者。
案例介绍
此处描述的第二位患者是一位69岁的女性从不吸烟者，2017年被诊断出患有转移性肺腺癌和EGFR缺失19。她接受了奥西替尼联合立体定向放射外科手术进行单发脑转移的初步治疗，并发展了弥漫性肝转移，并且2019年8月肝门淋巴结转移。支气管镜检查活检结果显示高水平的MET扩增，基因拷贝数为20，MET免疫组织化学为3 +，MET与CEN7之比大于5。奥西替尼停药后，患者接受了卡铂和培美曲塞的化疗，但该疾病全身发展，并伴有弥漫性脑转移。2020年1月，该患者参加了诺华的抢先治疗计划，其中开始将200 mg卡马替尼每天两次（以我们以前的患者为基础，为推荐的单药剂量的50％）与奥西替尼 80 mg一起开始使用，导致所有脑转移瘤完全缓解（C – F ）。该患者现在持续服用卡马替尼（每天一次200毫克）和奥西替尼80毫克，持续超过12个月（2021年1月的最新影像）。公差好，等级1周围水肿和1级血清肌酐升高。
图1。肿瘤活检结果显示（A ）肺腺癌（B ）MET-FISH结果，绿色信号簇指示高水平MET扩增。奥西替尼和化疗后（C，D ）肿瘤进展时的脑部MRI表现出多发脑转移（箭头），而卡帕替尼加奥西替尼治疗4个月后（ E，F ）显示出完全的颅内反应。FISH，荧光原位杂交；MRI，磁共振成像。
讨论
在全剂量奥西替尼中添加小剂量卡马替尼是可行的，并且可以诱导具有EGFR突变和对MET扩增相关的奥西替尼获得性耐药的肿瘤的脑内和脑外转移得到持久缓解。单独使用奥西替尼的再挑战也可能在某种程度上诱导肿瘤缓解，但尚无脑转移组织或连续血样可用于检测MET和药物血浆水平。在化学疗法下进行活检是不可行的，因为患者的病情需要立即治疗。然而，对卡马替尼加奥西替尼的颅内和颅外反应的程度和持久性以及皮肤和粘膜毒性的缺乏表明，颅内反应确实是由双重靶点抑制而不是仅由奥西替尼或通过卡马替尼提高的奥西替尼血浆水平介导的。
结论
卡帕替尼和奥西替尼的联合治疗似乎是对奥西替尼耐药的肺癌和获得性MET扩增患者的有效挽救疗法。MET抑制剂与奥西替尼结合的临床试验正在进行中。
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