KRAS突变是ALK重排NSCLC中对阿来替尼耐药的一种机制
介绍
ALK（间变性淋巴瘤激酶）重排的NSCLC（非小细胞肺癌）占肺腺癌病例的10％。ALEX试验最近报告了艾乐替尼的中位PFS为34.8个月，5年生存率为64.8％。然而，所有ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）不可避免地会产生抗药性。关于耐药艾乐替尼的机制尚不清楚。我们在此报告了2例ALK重排NSCLC，显示对获得性KRAS突变对艾乐替尼的耐药性。
案例报告
情况1
一名50岁的非吸烟女性于2019年7月被诊断为4期NSCLC。纵隔淋巴结活检显示低分化癌，具有横纹肌样形态。免疫组织化学（IHC）对细胞角蛋白（CK）和甲状腺转录因子1（TTF1）呈阳性，证实为肺原发性。进行的PDL1测试（SP263分析）显示肿瘤细胞中阳性率为60％。使用D5F3兔单克隆抗体，肿瘤细胞的ALK蛋白表达呈阳性，这也由EML4-ALK裂解FISH证实，也证实了这一点。有鉴于此，她开始使用艾乐替尼的第二代ALK TKI。经过3个月的治疗，她患上了进行性疾病。对不含浆细胞的DNA进行了基于下一代测序（NGS）的液体活检，结果显示了EML4-ALK融合（E13A20.COSF408.2）（变体1）和亚克隆KRAS p.G12V突变，变异等位基因分数（VAF）为1.37％，具有10个分子计数和MET外显子14跳跃突变随后她接受了克唑替尼治疗五个月，对此她表现出部分反应。然而，在诊断10个月后，她死于疾病。回顾性地，使用基于实时实时PCR的测定法对诊断性肿瘤块进行的KRAS突变测试产生了阴性结果。
情况二
一名54岁的非吸烟女性于2019年12月被诊断为4期NSCLC，组织学分化较差。肿瘤细胞中SP263 PDL1得分为60％。肿瘤细胞ALK蛋白表达阳性。该患者接受艾乐替尼治疗，四个月后显示出疾病进展。在进行进展时，在FoundationOne进行的无浆细胞DNA NGS液体活检显示进展为EML4-ALK融合（E5A20。COSF4784）（变体5a / 5b）以及亚克隆p。KRAS基因中的G12D突变的VAF为0.48％，具有7个分子计数。使用基于敏感实时PCR的检测对诊断性肿瘤块进行的回顾性KRAS突变分析得出阴性结果。
讨论
自从其在NSCLC中获得批准以来，艾来替尼对艾来替尼的应答率已达到82.9％，但不可避免地有10％的病例产生耐药性。靶上（ALK激酶结构域的扩增和突变）和靶外机制（旁路信号通路的激活）是已知的，cMET的改变是最常见的，据报道占15％。但是，也可能涉及RAS / RAF / MEK途径的激活。此处描述的两个案例显示，亚克隆KRAS规范性G12突变在进展中。卡拉斯已经被认为是ALK TKIs，尤其是克唑替尼的主要/次要耐药机制。对于艾乐替尼或其他第二代TKI，也没有广泛描述。有两种可能的机制可能会发生这种情况。无论是KRAS突变可以存在于诊断亚克隆从不同ALK重排的克隆，或相同的克隆可以开发新的KRAS在治疗过程中的突变。
在我们的病例中，第二种解释更为合理，因为诊断性肿瘤块未显示任何KRAS突变。病例1中对克唑替尼的简短反应可能归因于MET的共存在患者中检测到变化。全面的文献检索并没有得出有关KRAS介导的伊来替尼耐药性的研究或报告，因此，这可能是该机制的首次报道。尽管我们两个病例的无进展生存期都很短（分别为3个月和4个月），但是由于诊断性肿瘤块中不存在KRAS突变，因此可能不将其视为原发性难治性病因。但是，需要进行功能研究以验证相同的假设。从早期的经验中，我们可以提倡对其他基因组标记物进行测试，以规划在ALK阳性NSCLC病例中的适当治疗方案。
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