ret融合突变，卡博替尼使癌症得到缓解

　　基因融合是实体和血液恶性肿瘤重要的癌基因，第一成功案例为伊马替尼治疗BCR-ABL融合阳性的慢性淋巴细胞白血病，后续克唑替尼可有效延长ALK和ROS1基因融合阳性晚期NSCLC的生存期。在NSCLC中，常见融合基因有ALK(3%~7%)、ROS1(1%~2%)、NTRK(3.3%)和RET(0.7%~2%)。RET融合最先是在甲状腺癌上发现，多靶点TKI如舒尼替尼、索拉非尼、卡博替尼、乐伐替尼、阿帕替尼在RET融合细胞系上进行了基础研究，但这些药物相关的随机或回顾性临床研究还是很少。

　　近年来不断引起重视的驱动基因——RET基因重排/融合突变。这类突变在甲状腺髓样癌中多见，在肉瘤、肺癌中也不少见，尤其是在非小细胞肺癌中，最近几年大家研究的兴趣非常浓。

　　来自以色列最大医院之一的以色列拉宾医学中心的Michal Sarfaty教授总结了14例携带RET重排/融合突变的肺癌患者的病历，发现这些患者很早就出现了远处的转移、生物学行为更恶性。

　　RET基因突变最常见的类型是KIF5B-RET融合，以及CCDC6-RET融合，尤以前者更常见。携带突变的患者对卡博替尼敏感，1位病友接受治疗后疾病完全缓解，疗效维持了7个月，另外两位尝试卡博替尼治疗的病友也出现了部分缓解，而且起效很快。于此相反的是，有2两位病友检测了PD-L1表达是阳性的，就尝试了PD-1抗体的治疗，结果都无效——因此，似乎该类突变的患者对靶向药是敏感的，对免疫治疗是耐药的。

　　针对RET的抑制剂最著名的两大类是：卡博替尼和凡得替尼，且都在RET突变的肺癌中开展过临床试验。卡博替尼组纳入了26名患者，有效率为28%;凡得替尼组纳入了19名患者，有效率为47%，中位无疾病进展生存期为4.7个月。

　　截至目前，关于RET突变的肺癌的研究数据，最大的样本量来自全球RET突变肺癌研究联盟。该联盟收集了全球29家中心的165名RET突变的肺癌，中位年龄是61岁，63%是不吸烟的肺腺癌，其中最常见的突变类型是KIF5B-RET(72%)。

　　这165名患者中，53人接受过RET抑制剂的治疗，各种药物都有人使用过：卡博替尼(21人)、凡德替尼(11人)、索坦(10人)、多吉美(2人)、艾乐替尼(2人)、乐伐替尼(2人)、尼达尼布(2人)、ponitinib(2人)以及瑞戈非尼(1人)——从这组病例中分析，卡博替尼的有效率最高，为37%;其次是索坦，22%;凡德替尼的有效率为18%。

　　卡博替尼为多靶点抑制剂作用于VEGFR-2、MET、 AXL、 c-KIT和 RET(IC50 值 5~20 nM)。体外研究卡博替尼可有效抑制KIF5B-RET转染淋巴细胞。在Ⅱ期研究中，卡博替尼(60mg/天)治疗FISH或NGS诊断RET融合26例患者，KIF5B-RET占62%，15%为少见融合形式，RET状态未知占23%。中期分析ORR28%、PFS5.5个月，OS9.9个月。KIF5B-RET的ORR20%，而其他融合形式ORR50%。3~4级治疗相关AEs：脂肪酶增加15%，转氨酶升高8%、高血压4%。治疗中断和减量为8%和73%，减量可能是疗效不佳的原因。

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