奥希替尼耐药以后的策略有哪些？

时间：2022-05-25 16:28:17 来源：原创编辑：管理员

　　我们都知道靶向药都存在耐药的问题，当EGFR一代靶向药耐药后，约50%的患者会产生新的突变EGFR T790M，这时候就轮到靶向药奥希替尼大显身手了。奥希替尼是第三代EGFR抑制剂，针对T790M突变的肺癌患者，有效率高达70%左右。

　　第一代EGFR抑制剂第三代EGFR抑制剂，这样“打怪升级”是大家公认的最佳方案。

　　随着第三代EGFR靶向药，奥希替尼在国内上市并正式投入临床使用，一个迫切的问题开始不断萦绕在医学界和病友心头：如果9291耐药了，接下来到底该怎么办?面对实际病例应该怎样分析，如何应对?

　　上海肺科医院的周彩存教授在CCR杂志上发表了一篇重磅研究，周教授团队对93位接受AZD9291治疗的患者在治疗前后、疾病进展的时候，对组织标本和血液标本，分别作了416基因的测序分析。结果显示，导致AZD9291耐药的主要原因如下：

　　① EGFR基因再次突变

　　EGFR796、797突变占24.7%，EGFR 792突变占10.8%，EGFR 718、719突变占9.7%——EGFR基因，发生再次耐药突变，占所有患者的45%，接近半壁江山。

　　② 其他基因突变

　　包括PIK3CA、BRAF、MET、RET、KRAS等，各种常见的、不常见的肺癌驱动基因，均有涉及，较为分散。

　　③ 转化成了小细胞肺癌

　　2018年8月，哈佛大学的Geoffrey R. Oxnard教授对41位接受AZD9291耐药后的患者的组织标本和血液标本，进行了全面的基因分析。结果显示，耐药的病人可以分为两大类：

　　一类患者出现耐药的时候，T790M突变依然还在，这类患者一般接受AZD9291治疗疗效维持的时间较长，这类患者占32%(13位);

　　另一类患者出现耐药的时候，T790M突变已经消失，这类患者疗效维持时间较短，这类患者占68%(28位)。

　　发生耐药的原因，主要有如下的可能性：

　　① 耐药时依然携带T790M突变

　　9名患者出现了C797S突变，2名患者出现了PIK3CA突变。

　　② 患者耐药后T790M突变丢失

　　6名患者发生了小细胞肺癌转化，4名患者MET基因扩增，2名患者发生了BRAF突变，2名患者发生了PIK3CA突变，1名患者KRAS突变，1名患者FGFR3基因融合，1名患者RET基因融合，1名患者BRAF基因融合。

　　类似的研究越来越多，从上述研究中我们可以得出结论：导致AZD9291耐药的原因很多，一部分是由于EGFR基因本身再次发生突变，一部分是由于其他驱动基因突变代偿了过来，一部分是由于发生了小细胞肺癌转化。

　　对于病友而言，如何才能知道自己为何耐药了呢?方法很简单：再次穿刺或者抽血，做基因检测!

　　找准原因，一击必杀

　　针对上面提及的这些耐药原因，到底应该如何克服呢。本文基于大量文献阅读和临床经验，给出如下建议：

　　① EGFR C797S

　　如果是反式突变(发生概率其实不高)，可以考虑第一代靶向药联合第三代靶向药;如果是顺式突变，目前还是建议化疗。

　　② MET扩增

　　建议AZD9291联合MET抑制剂(INC280、克唑替尼、Savolitinib等)。

　　③ BRAF突变

　　建议AZD9291联合BRAF抑制剂(达拉菲尼+曲美替尼)。

　　④ RET突变

　　建议AZD9291联合卡博替尼，当然更好的是AZD9291联合BLU-667。2018年9月发表在《cancer discovery》杂志上的研究显示：AZD9291耐药后出现RET融合突变，采用AZD9291联合BLU-667治疗，2名患者全部有效，肿瘤缩小80%。下图是这两位患者接受治疗前后的CT图像：

　　患者治疗前后对比

　　⑤ 小细胞肺癌转化

　　建议尝试EP方案化疗。

　　奥希替尼(泰瑞沙，AZD9291)耐药后的治疗策略：

　　(一)C797S突变可能性最大(20.5%)

　　(1)基因检测后，当C797S和T790M突变是反式排列，可以使用奥希替尼+吉非替尼/厄洛替尼。如果C797S和T790M突变是是顺式排列，可以采用Brigatinib联合VEGF类靶向药(如卡博替尼、雷莫芦单抗)。如果仅C797S突变，则使用吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼。

　　(2)基因检测出现MET扩增/RET重排/ROS1融合，卡博替尼单药或联合奥希替尼，奥希替尼+克唑替尼。

　　(3)基因检测HER2扩增，可以选择阿法替尼、T-DM1或拉帕替尼。

　　(4)基因检测出RAS突变，可以选择奥希替尼+索拉非尼/舒尼替尼/曲美替尼。

　　(5)当检测出来FGFR1突变时，奥希替尼+尼达尼布/德立替尼。

　　(6)当检测出BRAF突变，可以使用达拉非尼+曲美替尼。

　　(7)当病理检测发现患者已经转变为小细胞时，可以选择Tecentriq+EP方案。