卡博替尼成为晚期肾癌的初始治疗选择之一

　　2017年12月美国食品和药物管理局(FDA)批准卡博替尼用作晚期肾细胞癌(RCC)患者的初始或一线治疗。

　　在过去的13年中，FDA批准了许多药物，包括靶向治疗和免疫疗法，以治疗不同阶段的RCC 患者。卡博替尼最初于2016年被批准用于转移性 RCC 患者，其肿瘤对其第一次治疗没有反应或者在之前的治疗后复发。(2012年，以商品名Cometriq批准了一种不同的药物配方，用于治疗甲状腺髓样癌患者。)

　　致命的沉默

　　最常见的RCC亚型，称为透明细胞RCC，占病例的75%。Linehan博士解释说，百分之九十的透明细胞RCC是由一种称为VHL的基因的突变或沉默引起的。

　　二十五年前，Linehan博士和他在NCI的同事们发现了VHL基因并证明了其在肾癌中的重要作用。VHL是一种肿瘤抑制基因，其沉默会引发多米诺骨牌效应，从而导致促进肿瘤细胞存活和生长的基因和蛋白质的表达增加。

　　“在我们了解这种癌症的遗传基础之前，对转移性疾病患者没有有效的治疗方法，”他说。就在2005年，“除白细胞介素 2外，很少有针对转移性RCC的靶向全身治疗，而那些确实无效。”

　　但他继续说，在过去十年左右的时间里，针对肾癌潜在遗传机制的药物数量出现了令人鼓舞的增长。

　　“我们现在有许多药物，包括卡博替尼，针对VHL途径，FDA批准用于晚期肾癌患者，”Linehan博士说。

　　卡博替尼延缓癌症发展

　　卡博替尼批准基于随机2期试验的数据，其中157名转移性肾癌患者被随机分配接受卡博替尼或舒尼替尼(Sutent)，一种常用作一线药物治疗晚期RCC。两种药都是口服药。

　　这项名为CABOSUN的试验比较了每种药物预防RCC恶化的能力，这一结果称为无进展生存。接受卡博替尼治疗的患者中位无进展生存期为8.6个月，服用舒尼替尼的患者为5.3个月。

　　服用卡博替尼的患者更有可能对治疗有反应，33%的患者有部分或完全缓解，而服用舒尼替尼的患者为12%。服用卡博替尼的患者也比服用舒尼替尼的患者更有可能获得稳定的疾病作为最佳反应：46%对42%。

　　可管理的副作用

　　试验中几乎所有患者都出现了副作用，其中约三分之二的患者认为这些副作用严重。使用卡博替尼治疗的患者最常见的严重副作用包括腹泻，高血压和手足综合症。其他副作用包括疲劳，恶心，食欲减退和口腔溃疡疼痛。

　　在试验的每个组中有三个与治疗相关的死亡。用卡博替尼治疗的患者更常见剂量减少，但停止治疗的速度相同，每组中约20%的患者因副作用停止治疗。

　　尽管不良事件普遍存在，但是铁龙素的副作用与本类其他药物相当，Linehan博士说，“它们是可控的。”

　　这一观点得到了最近3期METEOR试验的生命质量结果的支持，该试验构成了2016年卡博替尼首次获得RCC批准的基础。该试验中的患者在质量下降之前经历了相似的生活质量和更长的时期。与依维莫司(Afinitor)治疗的患者相比。

　　药物阻止血管生长

　　卡博替尼和舒尼替尼是一组称为酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的药物的成员，这些药物可阻断参与细胞信号传导，生长和分裂的各种蛋白质的作用。

　　这两种药物都能阻断一种名为VEGF的蛋白质，促进血管生成，形成新的血管，促进肿瘤的生长。所述VEGF基因是由突变激活遗传途径的一部分VHL导致RCC基因。迄今为止，FDA已批准九种用于肾癌患者的血管生成抑制剂，尽管并非所有都是TKI。

　　“对卡博替尼的批准为患者和医生提供了另一种选择，”克利夫兰诊所Taussig癌症研究所的肾癌专家Brian Rini博士说。

　　他指出，尽管所有药物都能阻断血管生成，但它们并不完全相同。它们可能以不同的方式抑制其靶标，或者它们可能抑制不同的分子靶标。所有被批准用于RCC的TKI都抑制VEGF，但是卡博替尼也抑制了在肾癌发展中重要的其他几种基因途径。

　　“这可能有好有坏，”里尼博士说。一些药物可能对某些患者具有“更好的临床活性，但也可能由于抑制这些途径而引起额外的毒性”。“每个人都有好的和坏的特征，所以有更多的选择总是好的，”他说。

　　有更多选择的一个好处是它允许医生解决抗血管生成疗法的常见问题：耐药性。在大多数患者中，用VEGF靶向药物治疗的肿瘤最终产生对药物的抗性，然后疾病发展。

　　然而，“对于治疗晚期肾癌患者的医生来说，开始使用一种药物然后，如果治疗不再使患者受益，转而使用另一种药物或添加药物治疗方案，这是非常常见的，”Linehan博士解释说。 。

　　联合疗法：肾癌治疗的未来?

　　根据Rini博士的说法，虽然卡博替尼的批准为晚期肾癌患者的可用选择增加了另一项TKI，但涉及TKI和其他药物的联合治疗可能是这些患者的未来。

　　“有很多药物组合的试验开始报告结果，”里尼博士说。“我们预计整个景观将在明年左右发生变化。我们不会将转移性RCC患者的单一TKI作为前线治疗很长时间。“

　　“对于将免疫制剂与这些靶向TKI相结合的可能性存在很多令人兴奋的事情，”Linehan博士回应了Rini博士的预测。

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