卡博替尼治疗晚期和进展性肝细胞癌

　　卡博替尼抑制酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子受体1、2、3、MET和AXL，有研究提示这些分子参与肝细胞癌进展及索拉非尼耐药的产生。该随机双盲Ⅲ期临床试验评估了卡博替尼对比安慰剂在经治的晚期肝细胞癌患者中的疗效。

　　试验设计

　　在这项双盲，3期试验中，患者以2：1的比例被随机分配接受卡博替尼或安慰剂。通过使用置换阻滞的交互式反应系统在中心位置进行随机化，根据病因因素(乙​​型肝炎病毒[HBV]，有或没有丙型肝炎病毒[HCV]分层; HCV无HBV;或其他)，地理区域(亚洲或其他)，以及疾病的肝外扩散，大血管侵犯或两者的证据(是或否)。

　　患者接受60mg的卡博替尼片剂或匹配的安慰剂片剂，每天口服一次。治疗中断和剂量减少(至40mg，然后至20mg)用于控制不良事件。患者继续指定的试验方案，只要他们具有临床益处，由研究者判断，或直到他们具有不可接受的毒性作用。只要患者继续具有临床益处，就允许患者接受超过放射学进展的卡博替尼或安慰剂。

　　评估

　　主要终点是总生存期，定义为从任何原因随机化到死亡的时间。次要疗效终点是无进展生存期(定义为从随机化到放射学进展的时间或从任何原因导致的死亡，以先发生者为准)和客观反应率(具有确认的完全或部分反应的患者的百分比)。在基线和随机化后每8周通过计算机断层扫描或磁共振成像评估肿瘤; 在放射线照相进展或停用卡博替尼或安慰剂后8周进行评估，以较晚者为准。研究者根据实体瘤反应评估标准(RECIST)评估肿瘤反应和进展。连续评估安全性，并且研究者根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.0版评估不良事件的严重性。

　　图1.资格，随机化和后续行动

　　从2013年9月至2017年9月，共有773名患者在19个国家的95个中心接受随机分组。截至2017年6月1日的数据截止日期，对于第二次中期分析，707名患者接受了随机分组：470名患者被分配接受卡博替尼，237名患者接受安慰剂; 这些患者组成了意向治疗人群进行疗效分析(图1)。安全人群包括704名患者：467名接受卡博替尼的患者和237名接受安慰剂的患者。截至数据截止日期，卡博替尼组有73名患者(16%)，安慰剂组有26名患者(11%)仍在按照指定的试验方案进行。停用卡博替尼或安慰剂的最常见原因是放射学疾病进展。基线人口统计学和临床​​特征在各组之间取得平衡(表1和补充附录中的表S1 )。所有患者之前都接受过索拉非尼治疗，27%的患者曾接受过两种先进的晚期肝细胞癌全身抗癌方案。

　　功效

　　图2.总体生存和无进展生存的Kaplan-Meier分析

　　卡博替尼组的中位总生存期为10.2个月(95%可信区间[CI]，9.1至12.0)，安慰剂组为8.0个月(95%CI，6.8至9.4)(图2A)。死亡的分层风险比为0.76(95%CI，0.63至0.92)，分层对数秩P值为0.005，符合统计显着性标准。在第二次计划的中期分析中，卡博替尼的总生存期明显长于安慰剂，其中截止日期为2017年6月1日，其中包括484例死亡，占预先指定的最终分析计划的621例死亡的78%。根据预先指定的α消耗函数的停止边界是P值为0.02。根据Kaplan-Meier方法在6,12,18和24个月的总生存率的标志性估计显示，在每个时间点，卡博替尼组中存活的患者百分比高于安慰剂组(补充附录中的表S2))。截至2017年6月，卡博替尼组共有123名患者(26%)和安慰剂组78名患者(33%)接受了随后的全身或局部肝脏定向抗癌治疗，其中不包括辐射(补充表S3)附录)。这些总体生存结果与第一次中期分析的结果一致，第一次中期分析的数据截止日期为2016年6月，包括321名患者死亡，占预先指定的最终分析计划的621例死亡的52%。在那个时间点，观察到的死亡风险比为0.71，P值为0.0041，在第一次中期分析中没有超过停止边界(P = 0.0037)。

　　根据研究者评估的RECIST 1.1版的中位无进展生存期，在卡博替尼组为5.2个月(95%CI，4.0至5.5)，安慰剂组为1.9个月(95%CI，1.9至1.9)组。疾病进展或死亡的分层风险比为0.44(95%CI，0.36至0.52;通过分层对数秩检验P <0.001)(图2B)。根据RECIST，版本1.1的客观反应率在卡博替尼组中为4%(470名患者中有18名部分反应)，在安慰剂组中不到1%(237名患者中有1名部分反应)(P = 0.009)(表补充附录中的 S4)。在卡博替尼组中，64%的患者(300名患者)实现了疾病控制(定义为部分反应或稳定疾病)，而安慰剂组为33%(79名患者)。

　　图3.选定亚组的总体生存和无进展生存率

　　无进展生存的亚组分析一直有利于卡博替尼，其显示了具有各种病因和人口统计学特征的患者亚组的卡博替尼的临床活性(图3和补充附录中的表S5 )。亚组间总生存率的结果变化较大。在之前唯一全身治疗为索拉非尼的患者亚组中，卡博替尼的中位总生存期为11.3个月，安慰剂组为7.2个月(死亡的分层风险比，0.70; 95%CI，0.55至0.88)，中位数进展 - 卡博替尼的自由存活率为5.5个月，安慰剂组为1.9个月(疾病进展或死亡的分层风险比，0.40; 95%CI，0.32至0.50)。

　　安全

　　接受试验药物或安慰剂的中位持续时间在卡博替尼组为3.8个月，在安慰剂组为2.0个月。卡博替尼组291名患者(62%)和安慰剂组30名患者(13%)发生剂量减少。卡博替尼的平均日剂量中位数为35.8 mg，安慰剂的平均日剂量为58.9 mg，卡博替尼组首次剂量减少的中位时间为38天。由于被认为与试验方案有关的不良事件，卡博替尼或安慰剂的停用率在卡博替尼组为16%(76名患者)，安慰剂组为3%(7​​名患者)。在卡博替尼组中超过1.0%的患者导致停止治疗的不良事件是手掌 - 足底红斑感觉，疲劳，食欲减退，腹泻和恶心。

　　表2.不良事件

　　卡博替尼组99%的患者和安慰剂组92%的患者报告任何等级的不良事件，无论因果关系，并且在卡博替尼组和68%的患者中报告了3级或4级的不良事件。安慰剂组为36%(表2)。卡博替尼组最常见的3级或4级不良事件为手掌 - 足底红斑感觉(17%，安慰剂组为0%)，高血压组(16%对2%)，天冬氨酸氨基转移酶水平增加(12%对7 %)，疲劳(10%对4%)和腹泻(10%对2%)。导致卡博替尼组剂量减少的任何等级的最常见不良事件是手掌 - 足底红斑感觉(22%)，腹泻(10%)，疲劳(7%)，高血压(7%)和天冬氨酸氨基转移酶水平增加( 6%)。50%接受卡博替尼的患者和接受安慰剂的患者中有37%报告了严重不良事件。严重不良事件被定义为导致死亡的任何等级的不良事件，危及生命，导致住院或延长住院时间，被认为具有医学重要性，或导致残疾或出生缺陷。在最后一剂卡博替尼或安慰剂后30天内发生的5级不良事件报告在卡博替尼组55名患者(12%)和安慰剂组28名(12%)中，并且通常与疾病进展相关。在卡博替尼组的6名患者中报告了被认为与卡博替尼或安慰剂相关的5级不良事件(肝功能衰竭，支气管食管瘘，门静脉血栓形成，上消化道出血，肺栓塞和肝肾综合征各1例) )和安慰剂组中的1名患者(肝功能衰竭)。

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