卡博替尼甲状腺功能障碍：转移性膀胱癌和肉瘤试验综述

时间：2022-05-25 16:28:17   来源：原创  编辑：管理员

卡博替尼是一种新的多靶点TKI，可抑制血管内皮生长因子受体1,2和3以及MET的酪氨酸激酶活性，以及各种其他原癌基因（RET，KIT，TRKB，FLT-3，AXL，和TIE-2）。该药物最近被批准用于治疗进行性转移性甲状腺髓样癌，目前正在临床试验中用于治疗前列腺癌，卵巢癌，膀胱癌，脑癌，黑色素瘤，乳腺癌，非小细胞肺癌，胰腺癌，肝细胞癌和肾细胞癌。在本报告中，我们提出了与卡博替尼治疗相关的短暂甲状腺毒症的两个示例性病例，以及在美国国立卫生研究院（NIH）临床中心随访的患者中卡博替尼相关甲状腺功能紊乱的患病率和特征。

患者和方法

回顾使用卡博替尼治疗转移性膀胱癌和转移性软组织肉瘤的两项非随机，开放标签，单药，2期临床试验患者的所有甲状腺功能检查。在马里兰州贝塞斯达的NIH临床中心。在两个试验中，卡博替尼以每天60mg的剂量在28天周期内给药，以通过确定客观反应率来评估抗肿瘤活性。对参加这些试验的患者评估基线甲状腺功能，并且只要患者在入组时得到充分治疗，甲状腺功能障碍史不是排除标准。所有患者均为参与相关研究提供了书面知情同意书。为了说明的目的，描述了两例与卡博替尼相关的甲状腺炎，并报告了它们在甲状腺功能和成像方面的连续变化。
使用以下术语在PubMed中对2005至2013年期间的文献进行了系统评价：“酪氨酸激酶抑制剂”和“甲状腺功能紊乱”或“甲状腺炎”或“甲状腺功能亢进症”或“甲状腺功能减退症”。仅限于英语和描述甲状腺炎和/或甲状腺毒症的特征的原始报告或病例系列。仅描述与TKI使用相关的甲状腺功能减退症的报告未包括在分析中。通过交叉引用和评论检索了其他参考文献。

结果

2012年9月至2013年9月期间，共有33名患者参加了两项试验。23例患有转移性膀胱癌的患者（16名男性和7名女性;年龄62±8.4岁）接受卡博替尼治疗107±83（范围：10-308）天。受转移性软组织肉瘤影响的10名患者（5名女性，5名男性;年龄：50.5±11岁）接受卡博替尼治疗78±55（范围：4-196）天。所有患者至少具有基线血清促甲状腺激素（TSH）值。两名患者没有随访甲状腺功能检查，并被排除在分析之外。表1列出了数据摘要。两名患者在入组时受到原发性甲状腺功能减退症的影响; 一个是深度甲状腺功能低下，需要在研究开始时增加剂量; 第二名患者在用卡博替尼治疗开始时接受左甲状腺素治疗甲状腺功能正常; 然而，在治疗4周后，观察到TSH升高（从0.64到7.6mIU / L）。这两个案例被排除在后续分析之外。
 

表 1

基线和卡博替尼治疗期间患者的甲状腺功能
 
            甲状腺功能研究
TSH（正常范围：0.4-4.0 mcIU / mL）
FT4（正常范围：0.8-1.5 ng / dL）
病人号 年龄（岁） 性别 原发癌 甲状腺功能检查（基线） 治疗持续时间（天） 最低TSH和最高免费T4 最高TSH和最低免费T4 甲状腺功能紊乱（治疗）
1a 54 F 膀胱，肾盂 正常 196 <0.01 
> 8.0		 18.60 
0.9		 甲状腺炎伴甲状腺毒症然后甲状腺功能减退症（左旋甲状腺素）
2 47 中号 膀胱，肾盂 正常 290 0.01 
1.7		 24.10 
0.7		 甲状腺炎然后甲状腺功能减退症（左旋甲状腺素）
3 63 中号 膀胱 正常 123 0.01 
2.5		 4.06 
1.0		 甲状腺炎
4 43 中号 膀胱 正常 308 0.01 
2.7		 23.60 
0.9		 甲状腺炎然后甲状腺功能减退症（左旋甲状腺素）
五 69 中号 膀胱 正常 280 1.21 22.5 
0.8		 甲状腺功能减退症（左旋甲状腺素）
6 71 中号 膀胱 正常 56 NA 4.06 
1.1		 亚临床甲状腺功能减退症
7 75 中号 膀胱 正常 84 4.75 
1.5		 11.70 
1.0		 甲状腺功能减退症
8 59 中号 膀胱 正常 42 2.46 3.99 没有
9 63 中号 膀胱，尿道 正常 84 0.93 7.14 亚临床甲状腺功能减退症
10b 61 中号 膀胱 甲状腺功能减退症（左旋甲状腺素）
TSH：76.7		 56 7.15 
1.4		 51.5 
1.2		 甲状腺功能减退症（左旋甲状腺素）
11 52 F 膀胱 正常 84 3.79 6.16 
1.1		 亚临床甲状腺功能减退症
12 65 F 膀胱 正常 56 3.59 8.88 
1.3		 亚临床甲状腺功能减退症
13c 58 F 膀胱 正常 10 NA NA NA
14 59 中号 膀胱，肾盂 正常 140 0.93 2.64 没有
15 55 F 膀胱 正常 140 0.29 
2.1		 39.3 
1.0		 甲状腺功能减退症（左旋甲状腺素）
16 69 中号 膀胱 正常 28 6.41 
1.2		 20.70 
1.0		 甲状腺功能减退症（左旋甲状腺素）
17 62 F 膀胱 正常 56 3.62 4.19 
1.3		 亚临床甲状腺功能减退症
18 72 中号 膀胱 正常 56 0.49 26.70 
0.8		 甲状腺功能减退症（左旋甲状腺素）
19 70 中号 膀胱 正常 56 2.34 5.13 
1.0		 亚临床甲状腺功能减退症
20 62 中号 肾盂 正常 56 4.77 
1.1		 5.80 
0.9		 亚临床甲状腺功能减退症
21b 76 F 膀胱 正常（左旋甲状腺素） 116 0.56 7.61 
1.0		 先前存在甲状腺功能减退症（左旋甲状腺素）
22 62 中号 膀胱 正常 56 1.29 6.57 
2.5		 亚临床甲状腺功能减退症（左旋甲状腺素）
23d 64 中号 膀胱 亚临床甲状腺功能减退症TSH：6.86 0.9 84 11.30 
1.0		 34.30 
0.9		 甲状腺功能减退症（左旋甲状腺素）
24a 70 中号 肉瘤 正常 196 <0.00 
3.0		 12.80 
0.9		 甲状腺炎
25 37 中号 肉瘤 正常 28 1.99 8.45 
1.3		 亚临床甲状腺功能减退症
26 61 中号 肉瘤 正常 56 0.85 4.62 
1.2		 亚临床甲状腺功能减退症
27 34 F 肉瘤 正常 84 2.16 
0.9		 5.39 
0.9		 亚临床甲状腺功能减退症
28 56 F 肉瘤 正常 56 2.11 4.85 
1.3		 亚临床甲状腺功能减退症
29c 46 中号 肉瘤 正常 4 NA NA NA
三十 58 F 肉瘤 正常 49 4.24 
1.0		 20.90 
0.6		 甲状腺功能减退症（左旋甲状腺素）
31 46 F 肉瘤 正常 112 4.04 
1.2		 21.70 
0.9		 甲状腺功能减退症（左旋甲状腺素）
32 52 中号 肉瘤 正常 116 4.52 
1.1		 9.44 
0.9		 亚临床甲状腺功能减退症
33 45 F 肉瘤 正常 56 2.28 
1.3		 10.60 
1.2		 甲状腺功能减退症

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