乐伐替尼（lenvatinib）的不良反应及处理措施

　　什么是乐伐替尼?

　　当乐伐替尼不能通过手术切除时，乐伐替尼被用作一种称为肝细胞癌(HCC)的肝癌的首种治疗方法。

　　乐伐替尼是一款和多吉美、索坦类似的口服激酶抑制剂，也是一款针对多种恶性肿瘤的多靶点口服靶向药。从2015年开始，乐伐替尼先后被FDA批准用于治疗晚期甲状腺癌和肾癌;且近年来针对肝癌的治疗也取得了惊人的成效，2017年ASCO年会公布了肝癌新药乐伐替尼对比多吉美一线用于晚期肝癌患者的临床数据：有效率24%，是多吉美的2.7倍，PFS7.4个月，是多吉美的1倍;除此之外乐伐替尼针对非小细胞肺癌、胶质瘤、子宫内膜癌等实体瘤的临床试验也正在开展中。

　　目前尚不清楚乐伐替尼对儿童是否安全有效。

　　乐伐替尼可能会导致严重的副作用，包括：

　　一、高血压

　　用乐伐替尼(lenvatinib)治疗前控制血压。对尽管优化高血压治疗的3级高血压不给乐伐替尼(lenvatinib)。对危及生命高血压终止服用乐伐替尼(lenvatinib)。

　　(1)乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者报道73%高血压和安慰剂组患者16%。乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者新或恶化高血压发作中位时间为16天。3级高血压的发生率为44%相比较安慰剂为4%，而乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者4级高血压发生率低于1%和安慰剂组没有。

　　(2)乐伐替尼(lenvatinib)治疗前控制血压。用乐伐替尼(lenvatinib)治疗期间，一周后监视血压，然后头2个月每2周，而后至少每个月。尽管优化抗高血压，对3级高血压不给乐伐替尼(lenvatinib)，当高血压被控制低于或等于2级患者在减低剂量恢复。对危及生命高血压终止乐伐替尼(lenvatinib)。

　　二、动脉血栓栓塞事件

　　如果患者发生一次动脉血栓栓塞事件后终止乐伐替尼(lenvatinib)治疗。

　　乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者报道动脉血栓栓塞事件5%和安慰剂组患者报道2%。乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者3级或更高动脉血栓栓塞事件发生率为3%和安慰剂组中为1%。动脉血栓事件后终止乐伐替尼(lenvatinib)。尚未确定一个动脉血栓栓塞事件后再恢复乐伐替尼(lenvatinib)的安全性和未曾研究以前6个月内曾有动脉血栓栓塞事件患者用乐伐替尼(lenvatinib)。

　　三、心功能不全

　　监视心脏代偿失调的临床症状和体征。对3级不给乐伐替尼(lenvatinib)心功能不全。对4级心功能不全终止药物。

　　(1)乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者报道7%心功能不全，被定义为左或右心室功能减低，心力衰竭，或肺水肿(3级或更高2%)和安慰剂组中为2%患者(无3级或更高)。在乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者这些病例多数(14/17病例)是根据用超声心动图评估射血分数减低的发现。在研究1中，6/261例(2%)乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者用超声心动图测量射血分数有大于20%减低，与之比较接受安慰剂患者测量没有减低。

　　(2)监视患者心脏代偿失调的临床症状和体征。对发生发展3级心功能不全患者不给乐伐替尼(lenvatinib)直至改善至0或1级或基线。或减低剂量恢复或终止乐伐替尼(lenvatinib)依赖于心功能不全的严重程度和持久。对4级心功能不全终止乐伐替尼(lenvatinib)。

　　四、蛋白尿

　　服用乐伐替尼(lenvatinib)开始治疗前，和自始至终定期地，监视蛋白尿。对24小时尿蛋白≥2 克不给乐伐替尼(lenvatinib)。对肾病综合征应终止用药。

　　(1)在研究1中，乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者报道蛋白尿34%和安慰剂组患者中3%[见不良反应(6.1)]。乐伐替尼(lenvatinib)-治疗患者3级蛋白尿发生率为11%与之比较安慰剂组无。

　　(2)治疗开始前，和至始至终定期地监视蛋白尿。如尿试纸检测到蛋白尿大于或等于2+，得到一个24小时尿蛋白。对24小时蛋白尿 &ge;2 克不给乐伐替尼(lenvatinib)和当蛋白尿是 <2 gm/24小时在减低剂量恢复。对肾病综合征终止乐伐替尼(lenvatinib)。

　　五、肾衰和受损

　　对3或4级肾衰竭/受损不能服用乐伐替尼(lenvatinib)。

　　(1)在研究1中，乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者报道肾受损事件14%与之比较安慰剂组患者为2%。乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者中3级或更高肾衰或受损发生率为3%和安慰剂组为1%。乐伐替尼(lenvatinib)-治疗患者对严重肾受损主要风险因子为由于腹泻和呕吐脱水/低血容量，

　　(2)对发生3或4级肾衰/受损不给乐伐替尼(lenvatinib)直至解决至0至1级或基线。依赖于肾受损严重程度和持久性或减低剂量恢复或终止乐伐替尼(lenvatinib)。

　　六、肝毒性

　　服用乐伐替尼(lenvatinib)开始前和治疗自始至终定期地监视肝功能检验. 对3级或更大肝受损不给乐伐替尼(lenvatinib)。对肝衰竭终止治疗。

　　(1)在研究1中，乐伐替尼(lenvatinib)-治疗患者的4%经受一个3级或更高谷丙转氨酶(ALT)增加和5%经受谷草转氨酶(AST)增加。安慰剂组中没有患者经受3级或更高ALT或AST增加。跨越临床研究其中1108例患者接受乐伐替尼(lenvatinib)，报道3例患者肝衰竭(包括致命性事件)和报道1例患者急性肝炎。

　　(2)开始乐伐替尼(lenvatinib)前监视肝功能，然后在头2个月每2周，而其后治疗期间至少每个月。对发生3级或更高肝受损不给乐伐替尼(lenvatinib)直至解决至0至1级或基线。依赖于肝毒性严重程度和持久性或减低剂量恢复或终止乐伐替尼(lenvatinib)。对肝衰竭终止乐伐替尼(lenvatinib)。

　　七、胃肠道穿孔和瘘管形成

　　发生胃肠道穿孔或危及生命瘘管患者中终止乐伐替尼(lenvatinib)治疗。

　　乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者报道胃肠道穿孔或瘘管事件2%和安慰剂组患者0.8%。 发生胃肠道穿孔或危及生命瘘管患者终止乐伐替尼(lenvatinib)。

　　八、低钙血症

　　监视血钙水平至少每月和需要时给予替代钙。

　　(1)在研究1中，乐伐替尼(lenvatinib)-治疗患者9%经受3级或以上低钙血症相比较安慰剂组为2%。大多数低钙血症病例对钙取代和剂量中断/剂量减低有反应[见不良反应(6.1)]。

　　(2)乐伐替尼(lenvatinib)治疗期间至少每个与监视血钙水平和需要置换钙。当需要时中断和调整乐伐替尼(lenvatinib)给药依赖于严重程度，存在ECG变化，和低钙血症的持久性

　　九、可逆性后部白质脑病综合征

　　对RPLS不能服用乐伐替尼(lenvatinib)直至完全解决。

　　跨越临床研究其中1108例患者接受乐伐替尼(lenvatinib)，报道3例可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)事件。用MRI确证RPLS的诊断。对RPLS不给乐伐替尼(lenvatinib)直至完全解决。解决后，在减低剂量恢复或终止乐伐替尼(lenvatinib)依赖于神经学症状严重程度和持久性。

　　十、出血事件

　　对3级出血不给乐伐替尼(lenvatinib)。对4级出血终止治疗。

　　(1)在研究1中，乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者35%发生出血事件和安慰剂组发生18%。但是，臂间3-5级出血的发生率相似分别2%和3%。最频繁报道出血事件是鼻衄(1级11%和2级1%)。乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者由于出血事件终止药物发生1%。

　　(2)跨越临床研究其中1108例接受乐伐替尼(lenvatinib)患者，报道3级或以上出血2%患者。在研究1中，16接受乐伐替尼(lenvatinib)患者中有一例致命性颅内出血和在基线时有CNS转移。

　　(3)对发生3级出血不给乐伐替尼(lenvatinib)直至解决至0至1级。或减低剂量恢复或终止乐伐替尼(lenvatinib) 依赖于出血严重程度和持久性。经受4级出血患者终止乐伐替尼(lenvatinib)。

　　十一、胚胎胎儿毒性

　　可能致胎儿危害。忠告对胎儿潜在风险和使用有效避孕。

　　根据其作用机制和来自动物生殖研究数据，当给予至一例妊娠妇女乐伐替尼(lenvatinib)可能致胎儿危害。在动物生殖研究中，在大鼠和兔中在器官形成期时口服给予乐伐替尼(lenvatinib)剂量低于推荐人用剂量导致胚胎毒性，胎儿毒性，和致畸胎性。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。忠告有生殖潜能女性，在用乐伐替尼(lenvatinib)治疗期间和完成治疗后至少2周使用有效避孕。

　　十二、甲状腺刺激激素抑制的受损

　　每月监视TSH水平和有DTC患者需要时调整甲状腺取代药物。

　　(1)乐伐替尼(lenvatinib)损害外源性甲状腺抑制。在研究1中，所有患者的88%有一个基线甲状腺刺激激素(TSH)水平低于或等于0.5 mU/L。在基线时有正常TSH那些患者中，在乐伐替尼(lenvatinib)-治疗患者57%基线后观察到TSH水平升高高于0.5 mU/L与之比较接受安慰剂患者有14%。

　　(2)在有DTC患者中需要每个月监视TSH水平和调整甲状腺取代药物。

　　十三、QT间期延长

　　在所有患者中监视和纠正电解质异常。对发生3级或更大QT间期延长不给乐伐替尼(lenvatinib)。

　　(1)在研究1中，乐伐替尼(lenvatinib)治疗患者报道QT/QTc间期延长9%和安慰剂组患者2%。乐伐替尼(lenvatinib)-治疗患者3级或以上QT间期延长发生率为2%与之比较安慰剂组无报道。有先天性长QT综合征，充血性心脏衰竭，心动过缓，或服用已知延长QT间期药物，包括类型Ia和III抗心律失常药患者心电图监视。

　　(2)所有患者监视和纠正电解质异常。对发生3级或以上QT间期延长不给乐伐替尼(lenvatinib)。当QT延长解决至0或1级或基线在减低剂量恢复乐伐替尼(lenvatinib)。

　　乐伐替尼治疗甲状腺癌的最常见副作用包括

　　疲劳; 关节和肌肉疼痛; 食欲下降; 减肥; 恶心; 口腔溃疡; 头痛; 呕吐; 手脚皮肤出现皮疹，红肿，瘙痒或脱皮; 胃(腹部)疼痛; 和声音嘶哑。

　　乐伐替尼治疗肾癌的最常见副作用包括

　　疲倦，关节和肌肉疼痛，食欲下降，呕吐，恶心，口腔溃疡，手臂和腿部肿胀，咳嗽，胃(腹部)疼痛，呼吸困难，皮疹，减肥和出血。

　　乐伐替尼在治疗肝癌的人群中最常见的副作用包括

　　疲劳; 食欲下降; 关节和肌肉疼痛; 减肥; 胃(腹部)疼痛; 手脚皮肤出现皮疹，红肿，瘙痒或脱皮; 嘶哑; 流血的; 甲状腺激素水平的变化; 恶心。