瑞格非尼和三氟尿嘧啶/ tipiracil治疗结直肠癌的疗效

　　 结肠直肠癌是诊断出的第四大常见癌症，占所有新发癌症病例的8%。在接受转移性结直肠癌(mCRC)一线化疗的4,877例患者中，在全国范围内进行了鉴定商业化疗订单输入系统从2004年到2011年，53%(n = 2,575)接受二线治疗，28%(n = 1,373)接受三线治疗，只有13%(n = 640)接受四线治疗治疗。mCRC患者很少接受三线或以后的治疗，这可能会对其总生存期(OS)产生负面影响。

　　Regorafenib(Stivarga ，拜耳公司，德国勒沃库森)是一种口服的多激酶抑制剂阻断与血管生成相关联的若干蛋白激酶的活性[血管内皮生长因子(VEGF)受体1-3和TIE2]，肿瘤生成(KIT，RET， RAF1和BRAF)和肿瘤微环境(PDGF受体和FGF受体)。

　　三氟尿嘧啶/ tipiracil(TAS-102; Lonsurf ? ; Taiho Pharmaceutical Co.Ltd，Tokyo)是基于胸苷的核酸类似物，三氟尿苷和胸苷磷酸化酶抑制剂盐酸tipiracil的口服给药组合。三氟尿苷是TAS-102的活性细胞毒成分; 它的三磷酸盐形式被掺入DNA中，这似乎导致其抗肿瘤作用。盐酸替尼西林是胸苷磷酸化酶的有效抑制剂，用于防止TAS-102中三氟尿苷的快速降解，从而提供更长时间维持活性药物的足够血浆水平。

　　Regorafenib和TAS-102是新的打捞线治疗选项，其设置OS，无进展生存期(PFS)的统计学显著的改进，并且在安慰剂对照的随机III期试验的疾病控制(CORRECT，CONCUR，RECOURSE和TERRA)。尽管有这些证据，但基于OS和PFS相对较小的增量效益，这两种药物通常被认为对患者没有临床意义。

　　多中心观察研究(REGOTAS)最近证实了这些药物在现实临床实践中的临床益处和耐受性，以及在regorafenib或TAS-102之间进行选择的标准。但是，仍有待确定以下问题：对于晚期疾病患者的适当给药方式，以及与仅使用最佳支持治疗相比，使用这些药物进行补救治疗的患者亚群可能获得最大益处。为了解决这些问题，我们进行了一项回顾性队列研究，以评估瑞格非尼和TAS-102在难治性mCRC患者中的疗效和安全性，旨在评估其作为补救线治疗的实用价值。进行了一项事后探索性亚组分析，以获得用这些方案治疗的患者的生存获益的预测评分。

　　无法切除的mCRC患者如果至少接受过两种标准化疗方案，则符合本研究的条件。根据日本国家保险计划批准每种药物进行医疗报销，2013年6月至2015年11月期间，所有患者均在东海大学医院(日本神奈川县)接受治疗(2013年5月和5月批准了regorafenib和TAS-102)分别于2014年)。组织学证实结肠或直肠的腺癌，以及不可切除的转移性疾病的存在; )用具有KRAS的患者用氟嘧啶，伊立替康，奥沙利铂和抗VEGF抗体(贝伐单抗)或抗表皮生长因子受体(EGFR)抗体(西妥昔单抗或帕尼单抗)治疗的病史外显子2野生型肿瘤; )东部合作肿瘤学组的表现状态(ECOG PS)为0至2; )治疗开始时足够的骨髓，肝脏和肾功能。如果患者之前接受过瑞格非尼或TAS-102，或患有不受控制的医学疾病，则将患者排除在外。

　　临床研究机构审查委员会批准了这项回顾性观察研究的所有程序，该研究是根据赫尔辛基宣言进行的。

　　在第1-21天每天一次施用瑞格非尼(160mg作为标准剂量)，休息7天。每周5天，每天两次给予TAS-102(35mg / m 2)，休息2天，持续2周，然后休息14天。两种方案每4周重复一次。继续治疗直至疾病进展，死亡，不可接受的毒性，患者撤回同意，或治疗医师决定停药将符合患者的最佳利益。

　　初始剂量已经由治疗医师决定减少的患者包括在本研究中。如果毒性降至基线水平，那么需要减少剂量的患者可以将剂量重新升级至推荐的起始剂量。所有患者均获得最佳支持治疗，但不允许接受其他抗肿瘤药物，激素治疗或免疫治疗。治疗医师决定首先应该使用哪种药物，以及是否在治疗之间提供交叉。

　　患者人口统计学和特征列于。在2013年6月至2015年11月期间，44名首次接受瑞格非尼或TAS-102治疗的mCRC患者被纳入分析。在这些患者中，7人继续接受TAS-102，10人继续接受瑞格非尼作为二级治疗。基线人口统计学和疾病特征在初级治疗方面在两组之间得到很好的平衡。所有患者均接受过含有氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康的既往化疗方案; 除了一名患者(在主要使用TAS-102的组中)，所有人都接受了贝伐单抗。

　　该分析表明，对于难治性mCRC患者，可以推荐使用瑞格非尼和TAS-102，这些患者具有更好的性能状态，并且自诊断转移性疾病以来时间更长。在诊断疾病进展后延长先前的化学疗法减弱了瑞格非尼和TAS-102的存活益处，而不管其给药顺序如何。我们建议瑞波非尼和TAS-102的最佳生存获益是通过灵活和仔细滴定至每个患者的最佳剂量，必要时初始剂量减少，然后延长给药直至疾病进展。
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