伊布替尼慢粒白血病患者的耐药解释

　　一项新的研究发现服用伊布替尼(Imbruvica)的患者如何产生耐药性，这是一种治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的新型高效药物。发现基因突变是CLL患者中伊布替尼抗性的原因。

　　“对这些突变的了解是开发可能预防或治疗伊布替尼耐药CLL的药物或药物组合的第一步，”俄亥俄州立大学综合癌症中心的副主要研究员John C. Byrd博士表示。 G. James癌症医院和哥伦布的Richard J. Solove研究所(OSUCCC-James)。

　　“重要的是，我们在使用伊布替尼之前没有发现这些突变，”OSUCCC-James的联合首席研究员Amy Johnson博士说。

　　伊布替尼通过与称为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的蛋白质永久结合起作用，该蛋白质是CLL细胞生长和增殖所需的分子。BTK是蛋白质链中的一种，其将来自CLL细胞表面的生长信号传递至细胞核中的基因。通过阻断BTK，伊布替尼停止这些生长信号的流动，并且CLL细胞死亡。

　　然而，研究人员发现，CLL细胞可以在BTK中发生突变，削弱了伊布替尼与蛋白质结合的能力。这使得药物不能阻止BTK的作用。研究人员还发现了一种蛋白质中的两种突变，这种突变来自信号通路中的BTK。即使当BTK被阻断时，这些突变也允许生长信号通过该途径，使得伊布替尼无效。

　　临床试验表明，伊布替尼是一种高效的CLL药物，它几乎没有引起严重的副作用。复发性CLL患者的总体反应率为71%，另外15%至20%的患者服用该药物可获得部分缓解。估计26个月的无进展生存率为75%。

　　“在这一点上，服用伊布替尼的患者很少复发，”第一作者，OSUCCC-James医学博士Jennifer Woyach说道。“但随着越来越多的患者使用这种药物，了解耐药性如何发生变得更为重要，并为需要它们的患者提供有效的替代疗法。而且，随着其他不可逆激酶抑制剂被开发用于癌症中的关键信号通路，重要的是了解这是否是一种普遍的抵抗模式，“Woyach说。

　　在这项研究中，Byrd，Woyach，Johnson和他们的同事检查了6名CLL患者的样本，其中对伊布替尼的耐药性有所增加。在处理开始之前和产生抗性之后获得样品。

　　他们发现伊布替尼结合位点BTK突变可能至少部分导致伊布替尼耐药。更大的基因组不稳定性，例如染色体17和11的缺失，表明复发的风险最大。

　　“总体而言，我们的研究结果强调了该途径在伊布替尼在CLL中的作用机制中的重要性，”Byrd说。

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