伊布替尼/CAR-T细胞组合在CLL的效果

　　根据在第60届美国血液学会年会上提交的回顾性I / II期研究结果。使用伊布替尼(Imbruvica)和CD19靶向嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法JCAR014的同时治疗耐受良好，并且导致复发或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的总反应率(ORR)为83% )。

　　联合方法显示，CD4阳性CAR T细胞的体内扩增率较高，严重毒性率较低，特别是≥3级细胞因子释放综合征(CRS)的发生率，与同类患者的结果相比较收到没有ibrutinib的JCAR014。

　　“在对2个连续队列中43例难治性或复发性疾病的CLL患者进行的回顾性分析中，同时给予伊布替尼和CD19特异性CAR T细胞在大多数患者中是可行的，在早期诱导了高反应和深度反应，并且与更高的CD4 CAR T细胞体内扩增和更低的严重毒性率，“主要研究作者，澳大利亚华盛顿州弗雷德哈钦森癌症研究中心临床研究部高级研究员，医学博士，学生MSc表示会议上的数据。

　　以前的数据表明，当在伊布替尼进展后给药时，JCAR014在患有CLL的复发/难治性患者中引起持久反应。2然而，研究人员假设在白细胞去除术，淋巴细胞清除和CAR T细胞治疗中给予伊布替尼可以预防伊布替尼戒断后肿瘤发作，从淋巴结动员疾病进入血液，改善CAR T细胞功能，减少CAR T细胞相关的毒性，如CRS。

　　在该I / II期研究中，43名患有复发/难治性CLL的可评估患者用环磷酰胺和氟达拉滨淋巴细胞清除治疗，然后用2×10 6 / kg的JCAR014治疗。

　　为了符合入组资格，患者必须接受一线治疗，联合化疗和抗CD20治疗失败，或者不符合此类治疗条件，并且在伊布替尼治疗后患有持续性疾病。来自先前研究(n = 24)的CLL患者队列用于与接受并发伊布替尼的队列的回顾性比较; 在CAR T细胞输注开始之前已经停止了他们的伊布替尼治疗。

　　在第二组中，19名患者在白细胞去除术前至少2周接受BTK抑制剂，每日420mg，直至CAR T细胞输注后至少3个月。允许剂量减少毒性。根据2018年慢性淋巴细胞白血病国际研讨会标准评估反应，按共识标准对CRS进行分级，并通过不良事件的常用术语标准v4.03对神经毒性和其他不良事件(AE)进行分级。

　　虽然这不是一场头对头的比较，但Gauthier说，大多数患者和疾病的特征在两个队列之间具有可比性。伊布替尼组和非依不替尼组的中位年龄分别为65岁和61岁。在每个队列中给出的先前疗法的数量是5.来自两个群组的七个患者具有Richter的转化，29个具有复杂的核型，并且25个患者具有染色体17p缺失。5名患者先前接受了造血细胞移植。

　　在伊布替尼组和非伊布替尼组中分别有16名和18名患者报告疾病进展; 另外，每个队列中的1名患者先前对伊布替尼不耐受。CAR T细胞治疗前不耐受或伊布替尼治疗失败的时间较长，而伊布替尼与没有伊布替尼的前白细胞去除术乳酸脱氢酶水平较低，应答者的中位随访时间分别为98天和764天。

　　数据显示，伊布替尼组和非伊布替尼组的ORR分别为83%和65%。在通过流式细胞术检测不到骨髓疾病的患者中，接受伊布替尼治疗的患者的ORR为72%，而没有伊布替尼的患者为74%。然而，在没有通过深度测序检测到的骨髓疾病的患者中，ORR分别为85%和50%。

　　数据还显示，接受并发ibrutinib的患者体内CD4阳性CAR T细胞扩增更好(P = .03)，并且与CD8阳性T细胞相当(P = .20)。

　　结果显示，大多数患者对伊布替尼和JCAR014的联合治疗耐受性良好。在输注JCAR014后中位数为21天的6名患者(32%)中发生剂量减少或停用伊布替尼。

　　接受伊布替尼治疗的患者分别有74%(n = 14)和32%(n = 6)报告全级CRS和神经毒性，其中92%(n = 22)和42%(n = 10)谁没有接受BTK抑制剂(P = .21; P = .42)。严重的CRS病例发生在0%的并发伊布替尼组患者和25%(n = 6)未接受伊布替尼治疗的患者中(P = .03)。

　　每个队列中有1人死亡; 1被认为是伊布替尼组中的心律失常和非伊布替尼组中的CRS /神经毒性。“据我们所知，这些是迄今为止在人类中观察到的最令人鼓舞的结果，其中含有CAR T细胞和靶向药物，”Gauthier说。“虽然CAR T细胞在两组中都有很强的扩张并导致高反应率，但在接受CAR T治疗期间接受伊布替尼治疗的患者中，我们没有观察到一例严重的CRS病例。”

　　Gauthier总结道，这些研究结果必须在更大的前瞻性试验中得到验证。在正在进行的前瞻性I / II期TRANSCEND-CLL 17004研究(NCT03331198)中，研究人员将评估CD19靶向JCAR017 CAR T细胞治疗单独和与伊布替尼联合用于复发或难治性CLL患者的安全性和有效性。小淋巴细胞淋巴瘤。

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