服用瑞格非尼时应注意要忌口的药物

　　Stivarga被用于治疗患有转移性结肠直肠癌(CRC)，和适用于治疗先前用两种酪氨酸激酶抑制剂(伊马替尼和舒尼替尼)治疗的转移性或不能手术的胃肠道间质瘤(GIST)患者。以及用于治疗先前接受索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者。

　　但这样的抗癌靶向药都有其敏感而独特的霸道性，很容易与其他的一些药物发生互动反应，今天就来说说服用瑞格非尼时应注意避开哪些与瑞格非尼“不和“的药物。

　　CYP3A4抑制剂

　　与酮康唑的同时给药(400毫克超过18天)，CYP3A4的强效抑制剂和单剂量Regorafenib(160毫克在第5天)，有由约33%的增加平均Regorafenib暴露(AUC)，以及在减少活性代谢物M-2(N-氧化物)和M-5(N-氧化物和N-去甲基)的平均暴露量约为90%。由于CYP3A4抑制剂对regorafenib及其代谢物(M-2和M-5)的稳态暴露尚未研究的效果，建议同时使用强效的CYP3A4抑制剂的应避免使用。这适用于，例如，唑类抗真菌药(例如伊曲康唑，泊沙康唑和伏立康唑)，大环内酯类(克拉霉素，红霉素)，和葡萄汁。

　　抗生素

　　浓度 - 时间曲线显示瑞格非尼及其代谢物可能经历肠肝循环(参见“药代动力学”部分)。新霉素的共同施用，用来消除胃肠道微生物(其可以与regorafenib的肠肝循环干扰)一个吸收较差抗微生物物质，对regorafenib的生物利用度没有影响。活性代谢物M-2和M-5的生物利用度显着降低。尚未研究其他抗生素的效果。新霉素的作用和与其他抗生素的潜在相互作用的临床意义尚不清楚，但可能导致Stivarga的疗效降低。

　　CYP3A4诱导剂

　　利福平的共同给药(600毫克9天)，CYP3A4的有效诱导，和单次剂量Regorafenib(160毫克在第7天)导致约50%的平均Regorafenib暴露(AUC)的减少，和3-活性代谢物M-5的平均暴露量增加4倍; 暴露于活性代谢物M-2保持不变。等烈性CYP3A4诱导剂(如安普那韦，巴比妥类，波生坦，卡马西平，依非韦伦，苯妥英钠，扑痫酮，利福布汀，利福平，苯巴比妥和圣约翰草)，Regorafenib的新陈代谢也会增加。由于Regorafenib的血浆浓度的降低会导致效率的弱化，使用强CYP3A4诱导的应避免;

　　乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和P-糖蛋白(P-Gp)抑制剂和诱导剂

　　体外研究表明，活性代谢物M-2和M-5是BCRP和P-Gp的底物。BCRP和P-Gp的抑制剂和诱导剂可能影响M-2和M-5的生物利用度。这些发现的临床意义尚不清楚。

　　UGT1A1和UGT1A9底物

　　Regorafenib及其活性代谢物M-2和M-5是在体外在在体内在稳定状态下实现的浓度，由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移UGT1A1葡萄糖醛酸化介导的抑制剂。此外，母体化合物和M-2也抑制UGT1A9。

　　与伊立替康后续给药前5天中断Regorafenib给药后，有大约28%的增加的伊立替康AUC和活性代谢物SN-38，伊立替康以约44%。从而Regorafenib的共同给药可以提高UGT1A1和UGT1A9基板的全身性暴露(例如丁丙诺啡，霉酚酸，对乙酰氨基酚，丙泊酚，以及伊立替康(主要代谢物SN-38))。

　　CYP同种型选择性底物

　　从体外研究的数据显示，在Regorafenib为在体内在稳定状态下实现的浓度(最大血浆浓度8.1微摩尔)，细胞色素CYP2C8的竞争性抑制剂(Ki值0.6微摩尔)，CYP2C9(Ki值4.7微摩尔)，CYP2B6(Ki值5.2微摩尔)。对CYP3A4(Ki值11.1微摩尔)和CYP2C19(Ki值16.4微摩尔)的抑制效力在体外不太明显。

　　临床试验评估160毫克regorafenib对CYP2C8(罗格列酮)，CYP2C9(S-华法林)，CYP2C19(奥美拉唑)和CYP3A4(咪达唑仑)的底物的药代动力学的14天申请的效果没有显示临床相关的相互作用。

　　腺癌耐药蛋白(BCRP)和P-糖蛋白(P-Gp)底物

　　Regorafenib的罗苏伐他汀(5毫克)，BCRP的底物的单次剂量的给药前的施用(在14天期间160毫克)，导致罗苏伐他汀的平均暴露(AUC)3.8倍的增加和在C语言的4.6倍的增加最大。

　　这表明瑞格非尼和其他BCRP底物(例如甲氨蝶呤，氟伐他汀，阿托伐他汀)的共同给药可以增加其血浆浓度。因此，建议密切监测患者接触BCRP底物的迹象和症状。如果与瑞格非尼共同给药，应仔细滴定罗苏伐他汀剂量并使用所需剂量最低的剂量。在用Stivarga给予这些制剂之前，治疗医师应查阅相关BCRP底物的药物信息(例如瑞舒伐他汀，甲氨蝶呤，氟伐他汀，阿托伐他汀)。

　　临床相互作用的研究表明，regorafenib对地高辛的药代动力学没有影响，虽然regorafenib和M2中，P-gp的抑制在稳态下在体内实现的浓度。
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