伊布替尼药物成人剂量说明
描述
用于成人患有套细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，小淋巴细胞淋巴瘤，边缘区淋巴瘤，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和慢性移植物抗宿主病。
药品名称
通用名：Ibrutinib（依鲁替尼）
商品名：Imbruvica（伊布替尼）
剂量和指示
用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）。注意：Ibrutinib已被FDA指定为治疗MCL的孤儿药。
用于治疗至少接受过1次治疗的患者的MCL。
口服剂量
成人
每天口服560毫克，直至疾病进展。可能需要避免某些药物的共同给药或者可能需要调整剂量; 审查药物相互作用 如果发生严重毒性，可能需要治疗中断，剂量减少和/或停药。在一项多中心，单臂，2期研究（n = 111）的长期随访分析（中位时间为26.7个月）中，研究者评估总体反应率的主要终点为68％，即中位进展 - 无复发生存期（PFS）时间为13个月，复发性套细胞淋巴瘤（MCL）患者的中位总生存期（OS）时间为22.5个月，该患者至少接受过1次治疗（中位数为3次治疗前）; 在该研究中，依鲁替尼治疗的持续时间中位数为8.3个月。另外，估计24个月的PFS和OS率分别为31％和47％。在一项多国，随机，3期试验（MCL3001试验; n = 280）中，复发或难治性MCL患者至少接受过1次利妥昔单抗治疗方案（中位数为2个既往治疗方案），接受依鲁替尼560 mg /天PO（在第1周期的第1,8,15天，治疗的中位持续时间（14.4个月）或替西罗莫司175mg IV，然后在第1天，第8天，第15天，每隔21天重复75mg（治疗的中位持续时间，3个月）。中位随访时间为20个月，依曲替尼与替西罗莫司相比，中位PFS时间显着改善（14.6个月vs 6.2个月;风险比（HR）= 0.43; 95％CI，0.32~0.58; p <0.0001） 。中位OS时间在治疗组之间没有显着差异（中位时间未达到21.3个月; HR = 0.76; 95％CI，0.53至1.09）; 然而，在这项研究中，23％的temsirolimus组患者越过了依鲁替尼组。
用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。
注意：Ibrutinib已被FDA指定为治疗CLL和SLL的孤儿药。
用于治疗患有或不患有17p缺失的患者的CLL或SLL，作为单一药剂。
口服剂量
成人
每天口服420毫克，直至疾病进展。可能需要避免某些药物的共同给药或者可能需要调整剂量; 审查药物相互作用 如果发生严重毒性，可能需要治疗中断，剂量减少和/或停药。中位随访时间为9.4个月（范围为0.1至16.6个月），连续口服依鲁替尼的中位无进展生存期（PFS）时间显着改善，而静脉注射奥托马单抗最多24周（未达到中位时间）患有慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL; n = 18; 4.6％）的患者，相对于8.1个月;风险比（HR）= 0.22; 95％CI，0.15至0.32; p <0.001）至少接受过1次治疗，被认为是跨国公司嘌呤类似物治疗的不合适候选者，随机，III期试验（RESONATE试验; n = 391）。在依鲁替尼组中，患者的中位数为3种先前治疗（范围，1至12种治疗），中位年龄为67岁（范围30至86岁）。依鲁替尼和奥法木单抗组的12个月总生存率（OS）分别为90％和79％（HR = 0.39; 95％CI，0.22-0.7; p = 0.001）; 此外，在疾病进展后，29％的ofatumumab组患者越过依鲁替尼组。在该试验中127名染色体17p13.1缺失的高风险患者中，与阿托霉素相比，依鲁替尼的中位PFS时间也显着改善（中位时间未达到5.8个月; HR = 0.25; 95％CI，0.14至0.45） ）。在该亚组分析中，12个月的OS率在治疗组之间没有显着差异。中位随访时间为18.4个月，使用依鲁替尼（中位治疗时间，17.4个月）与苯丁酸氮芥（中位时间未达到18.9个月; HR = 0.16; 95％CI，0.09至0.28; p <0.001）相比，中位PFS时间显着改善以前未接受治疗的CLL或SLL（n = 20; 7.4％）年龄在65岁或以上且在多国，随机，III期试验中没有17p缺失（RESONATE-2试验; n = 269）。依鲁替尼组患者的中位年龄为74岁（范围65至89岁）。依鲁替尼和苯丁酸氮芥组的24个月OS率分别为98％和85％（HR = 0.16; 95％CI，0.05~0.56; p = 0.001）; 允许疾病进展后从苯丁酸氮芥臂到依鲁替尼组的交叉。4个月）与以前未治疗的CLL或SLL（n = 20; 7.4％）患者的苯丁酸氮芥相比（未达到18.9个月的中位时间; HR = 0.16; 95％CI，0.09至0.28; p <0.001） 65岁或以上并且在多国，随机，III期试验中没有17p缺失（RESONATE-2试验; n = 269）。依鲁替尼组患者的中位年龄为74岁（范围65至89岁）。依鲁替尼和苯丁酸氮芥组的24个月OS率分别为98％和85％（HR = 0.16; 95％CI，0.05~0.56; p = 0.001）; 允许疾病进展后从苯丁酸氮芥臂到依鲁替尼组的交叉。4个月）与以前未治疗的CLL或SLL（n = 20; 7.4％）患者的苯丁酸氮芥相比（未达到18.9个月的中位时间; HR = 0.16; 95％CI，0.09至0.28; p <0.001） 65岁或以上并且在多国，随机，III期试验中没有17p缺失（RESONATE-2试验; n = 269）。依鲁替尼组患者的中位年龄为74岁（范围65至89岁）。依鲁替尼和苯丁酸氮芥组的24个月OS率分别为98％和85％（HR = 0.16; 95％CI，0.05~0.56; p = 0.001）; 允许疾病进展后从苯丁酸氮芥臂到依鲁替尼组的交叉。4％）年龄在65岁或以上并且在多国，随机，III期试验中没有17p缺失（RESONATE-2试验; n = 269）。依鲁替尼组患者的中位年龄为74岁（范围65至89岁）。依鲁替尼和苯丁酸氮芥组的24个月OS率分别为98％和85％（HR = 0.16; 95％CI，0.05~0.56; p = 0.001）; 允许疾病进展后从苯丁酸氮芥臂到依鲁替尼组的交叉。4％）年龄在65岁或以上并且在多国，随机，III期试验中没有17p缺失（RESONATE-2试验; n = 269）。依鲁替尼组患者的中位年龄为74岁（范围65至89岁）。依鲁替尼和苯丁酸氮芥组的24个月OS率分别为98％和85％（HR = 0.16; 95％CI，0.05~0.56; p = 0.001）; 允许疾病进展后从苯丁酸氮芥臂到依鲁替尼组的交叉。
用于治疗CLL或SLL，与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗。
口服剂量
成人
每天一次口服420毫克，直至疾病进展，在第1周期第2天和第3天，连续使用苯达莫司汀70 mg / m2静脉注射30分钟，第2天至第6天第1天和第2天，以及第1天第3天利妥昔单抗375 mg / m2在第1天循环1然后500mg / m 2 IV循环2至6次。每28天重复用苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗多达6个循环。可能需要避免某些药物的共同给药或者可能需要调整剂量; 审查药物相互作用 如果发生严重毒性，可能需要治疗中断，剂量减少和/或停药。中位随访时间为17个月，与安慰剂加苯达莫司汀和利妥昔单抗相比，依鲁替尼加苯达莫司汀和利妥昔单抗的中位无进展生存期（PFS）显着改善（中位时间未达到13.3个月; 风险比（HR）= 0.203; 95％CI，0.15至0.276; 复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL; n = 64; 11％）患者至少接受过1次治疗，包括至少2个周期的含化疗方案，p <0.0001）对多国，随机，双盲，III期试验的预先指定的中期分析（HELIOS试验; n = 578）。含有依鲁替尼和安慰剂的手臂的18个月PFS率分别为79％和24％。在分析时，治疗组之间的总体存活率没有统计学上的显着差异; 然而，31％的安慰剂组患者在疾病进展后越过依鲁替尼组。本研究排除了17p缺失或先前有造血干细胞移植的患者。
用于治疗Waldenstrom巨球蛋白血症。
用于治疗Waldenstrom巨球蛋白血症，作为单一药物。
口服剂量
成人
每天口服420毫克，直至疾病进展。可能需要避免某些药物的共同给药或者可能需要调整剂量; 审查药物相互作用 如果发生严重毒性，可能需要治疗中断，剂量减少和/或停药。接受依鲁替尼治疗的Waldenstrom巨球蛋白血症患者中，90.5％的患者接受了轻微反应（MR）（定义为血清IgM水平降低25％或更多）或更好（中位持续时间为19.1个月;范围为0.5至29.7个月） ）在多中心单臂试验中（n = 63）。本研究中的患者接受了2次治疗的中位数（范围，1至9种疗法）; MYD88L265P和CXCR4WHIM突变分别存在于89％和34％的患者中。虽然没有患者达到完全反应，36名患者（57％）具有部分反应（PR）（定义为血清IgM水平降低50％或更多），10名患者（16％）具有非常好的部分反应（定义为90％或更高的减少）血清IgM水平）导致PR或更好的率为73％。MR和PR的中位时间分别为4周和8周。在亚组分析中，91.2％的MYD88L265P CXCR4WT基因型患者，61.9％的MYD88L265P CXCR4WHIM基因型患者和28.6％的MYD88WTCXCR4WT基因型患者达到PR或更高。估计2年无进展生存率和总生存率分别为69.1％和95.2％。使用单药剂依鲁替尼治疗导致31名患有Waldenstrom巨球蛋白血症的患者亚群的总体反应率为90％，正在进行随机分组，安慰剂对照，3期临床试验（iNNOVATE试验）对最近的利妥昔单抗治疗无效。18个月的无进展生存率和总生存率分别为86％和97％。在该分析中，患者（中位年龄67岁;范围58至75岁）之前接受过4次治疗的中位数（范围，2至6种治疗）。
用于治疗Waldenstrom巨球蛋白血症，与利妥昔单抗联合治疗。
口服剂量
成人
每周一次口服420mg直至疾病进展，并在第1,2,3和4周和第17,18,19和20周每周静脉注射利妥昔单抗375mg / m 2（总共8个剂量）。可能需要避免某些药物的共同给药或者可能需要调整剂量; 审查药物相互作用 如果发生严重毒性，可能需要治疗中断，剂量减少和/或停药。[56410]
用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）。
注意：依鲁替尼已被FDA指定为孤儿药，用于治疗结节，脾和粘膜相关淋巴组织（MALT）边缘区淋巴瘤。
用于治疗需要全身治疗且至少接受过1次抗CD20治疗的患者的边缘区淋巴瘤。
口服剂量
成人
每天口服560毫克，直至疾病进展。可能需要避免某些药物的共同给药或者可能需要调整剂量; 审查药物相互作用 如果发生严重毒性，可能需要治疗中断，剂量减少和/或停药。在单臂II期试验中接受依鲁替尼治疗的复发或难治性边缘区淋巴瘤患者的总反应率（ORR）为46％（n = 63）。中位反应时间为4.5个月（范围，2.3至16.4个月），未达到中位反应持续时间（范围，未达到16.7个月）。在粘膜相关淋巴组织（n = 32），淋巴结（n = 17）和脾（n = 14）亚型的患者中，ORR分别为46.7％，41.2％和50％。患者（中位年龄，66岁;范围，
用于治疗移植物抗宿主病（GVHD）。
注意：Ibrutinib已被FDA指定为治疗慢性GVHD的孤儿药。
用于治疗1个或多个全身治疗失败后的慢性GVHD。
口服剂量
成人
每天口服420毫克，直至慢性GVHD进展或潜在恶性肿瘤复发。根据医学评估，当患者不再需要治疗慢性GVHD时，停用依鲁替尼。可能需要避免某些药物的共同给药或者可能需要调整剂量; 审查药物相互作用 如果发生严重毒性，可能需要治疗中断，剂量减少和/或停药。接受依鲁替尼治疗的慢性GVHD患者在一线皮质类固醇激素治疗失败后需要额外治疗，并且需要在多中心Ib / II期试验中进行额外治疗（n = 42;研究PCYC-1129-CA），总有效率为67％ ; 完整反应（CR）率为21％。此外，48％的患者具有持续的反应率，定义为持续至少20周的CR或部分反应。中位反应时间为12.3周（范围4.1至42.1周）。在该试验中，患者（中位年龄56岁;范围19至74岁）接受了2次cGVHD治疗的中位数（范围，1至3次治疗）。
最大剂量
成人560毫克/天PO。
老年
560毫克/天PO。
青少年
安全性和有效性尚未确定。
孩子
安全性和有效性尚未确定。
婴幼儿
安全性和有效性尚未确定。
新生儿
安全性和有效性尚未确定。
剂量考虑
肝功能损害基线时轻度肝功能损害（Child-Pugh A级）：140 mg /天PO。
基线时中度肝功能损害（Child-Pugh B级）：70 mg /天PO。
基线时严重肝功能损害（Child-Pugh C级）：避免使用。
肾功能不全
没有针对肾功能损害的剂量调整的具体指南; 似乎不需要调整剂量。
管理
口头管理口服固体配方
每天在同一时间用一杯水服用依鲁替尼。
吞下整个; 不要打开，折断或咀嚼胶囊或切割，压碎或咀嚼片剂。
如果错过剂量，请在同一天尽快服用; 第二天恢复正常时间表。不要同时服用2剂。
存储
Imbruvica：- 存储在68到77华氏度之间，允许59到86华氏度的短途旅行
- 存放在原始容器中
禁忌症/预防措施
抗凝治疗，出血，牙科工作，胃肠道出血，血尿，颅内出血，手术据报道，依鲁替尼治疗出现严重出血事件，如颅内出血（如硬膜下血肿），胃肠道出血，血尿和术后出血; 有些病例是致命的。接受同时抗血小板或抗凝治疗的患者出血风险增加; 监测这些患者的出血迹象。评估计划进行手术的患者继续接受依鲁替尼治疗的风险/益处; 根据手术类型（例如，牙科工作/程序）和出血风险，考虑在术前和术后至少停用依鲁替尼3至7天。
贫血，中性粒细胞减少，血小板减少
据报道接受依鲁替尼治疗的患者存在严重的血液学毒性，包括中性粒细胞减少，血小板减少和贫血。每月监测全血计数。
感染，进行性多灶性白质脑病
据报道，依鲁替尼治疗有严重感染，包括进行性多灶性白质脑病和肺孢子虫肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia）; 有些病例导致死亡。评估患者感染的体征和症状（如发烧）并及时治疗。考虑对有机会性感染风险的患者进行感染预防。[56410]
肝病
避免依鲁替尼用于严重肝功能不全/肝病（Child-Pugh C级）患者。对于基线轻度或中度肝功能损害（Child-Pugh A级或B级）患者，建议首次降低剂量。在基线和临床指示时获得肝功能检查; 密切监测患者的肝毒性症状和体征。在发生3级或更高肝毒性的患者中断治疗，减少剂量和/或停用依鲁替尼。
心房颤动，心房扑动，心律失常，心脏病，高血压，晕厥，室性心律失常
用依鲁替尼治疗的患者发生严重的心律失常（如心房颤动，心房扑动和室性心律失常）; 据报道有人死亡。患有急性感染或心脏危险因素（如心脏病，心律失常或高血压病史）的患者风险增加。临床上定期监测患者心律失常的体征和症状，并对出现心律失常症状（如心悸，头晕，晕厥或胸痛）或新发呼吸困难的患者进行心电图检查。如果治疗后仍存在心律失常，请评估继续使用依鲁替尼治疗的风险和益处; 如果继续使用依鲁替尼，考虑减少剂量。监测患者新发或高血压恶化;
肿瘤溶解综合征（TLS）
在接受依鲁替尼治疗的患者中，很少报道肿瘤溶解综合征（TLS）。评估患者风险并为TLS高风险患者制定预防措施（如抗高尿酸血症药物和水合作用）; 密切监测这些患者的TLS征兆（如尿酸，血清电解质，肾功能检查）。如果发生TLS，请立即对其进行处理。肿瘤负荷高的患者发生TLS的风险更高。
老年
与临床研究中接受依鲁替尼的年轻患者相比，老年患者更常发生毒性，特别是贫血和3级或更高的肺炎（n = 1,011）。在这些研究中，62％的患者为65岁或以上，22％的患者为75岁或以上。[56410]
怀孕
根据动物研究数据，如果在怀孕期间给予依鲁替尼可能会导致胎儿伤害。应建议有生育潜力的女性在接受依鲁替尼治疗时避免怀孕。如果女性在服用此药物时怀孕，应告知她对胎儿的潜在危害。在怀孕大鼠和兔子的生殖动物研究中，观察到依鲁替尼剂量导致药物暴露2至20后，心脏和主要血管的内脏畸形，骨骼变异（即融合的躯干），以及增加的再吸收和植入后丢失。在临床人体剂量（范围，每天420至560毫克）报告的时间。另外，
避孕要求，男性介导的致畸性，妊娠试验，生殖风险
在依鲁替尼治疗期间为患者提供有关生殖风险和避孕需求的咨询。在具有生殖潜力的女性患者中开始使用依鲁替尼之前应进行妊娠试验。这些患者应在依鲁替尼治疗期间和之后的1个月内使用有效的避孕措施并避免怀孕。接受依鲁替尼治疗时怀孕的妇女应了解对胎儿的潜在危害。此外，具有生殖潜力的女性伴侣的男性患者应在依鲁替尼治疗期间和治疗后1个月使用有效避孕措施，因为男性介导的致畸性风险[56410]。
哺乳
没有关于人乳中依鲁替尼或其代谢物的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。考虑母乳喂养的好处，潜在的婴儿药物暴露的风险，以及未经治疗或治疗不充分的风险。如果母乳喂养的婴儿出现与母体摄入药物相关的不良反应，则鼓励医疗服务提供者向FDA报告其副作用。
不良反应
严重中性粒细胞减少/延迟/ 10.0-61.0
感染/延迟/ 0-24.0
血小板减少/延迟/ 0-17.0
贫血/延迟/ 0-13.0
高血压/早期/ 0-13.0
疲劳/早期/ 2.0-12.0
视力损害/早期/ 11.0-11.0
新发原发性恶性肿瘤/延迟/ 9.0-9.0
心房扑动/早期/ 8.0-8.0
心房颤动/早期/ 8.0-8.0
低钾血症/延迟/ 0-7.0
窦炎/延迟/ 0-6.0
皮肤癌/延迟/ 0-6.0
肌肉骨骼疼痛/早期/ 0-6.0
虚弱/延迟/ 0-6.0
发烧/早期/ 0-5.0
皮疹/早期/ 0-5.0
头痛/早期/ 0-5.0
呼吸困难/早期/ 0-4.0
脱水/延迟/ 4.0-4.0
颅内出血/延迟/ 0-3.0
硬脑膜下血肿/早期/ 0-3.0
血尿/延迟/ 0-3.0
胃肠道出血/延迟/ 0-3.0
出血/早期/ 0-3.0
肌肉痉挛/延迟/ 0-3.0
外周水肿/延迟/ 0-3.0
瘀斑/延迟/
0-2.0厌食/延迟/ 2.0-2.0
关节痛/延迟/ 0-2.0
咳嗽/延迟/ 0-2.0
高尿酸血症/延迟/ 0-2.0
焦虑/延迟/ 0-2.0
心室颤动/早期/ 0-1.0
室性心动过速/早期/1.0-1.0
输液相关反应/快速/ 0-1.0
乙型肝炎急性加重/延迟/发病率未知
白质脑病/延迟/发病率未知
肾功能衰竭（未指明）/延迟/发病率未知
史蒂文斯 - 约翰逊综合征/延迟/发病率未知
肿瘤溶解综合征（TLS）/延迟/发病率未知
血管性水肿/ 急性/发病率未知
过敏性休克/ 急性/发病率未知
肝功能衰竭/延迟/发病率未知
肝硬化/延迟/发病率未知
中等
淋巴细胞增多症/延迟/ 7.0-66.0
低蛋白血症/延迟/ 0-14.0
视力模糊/早期/ 10.0-13.0
间质性肺病/延迟/发病率未知
胸痛（未指明）/早期/发病率未知
温和
头晕/早期/ 11.0-20.0
干眼症/早期/ 0-17.0
瘀点/延迟/ 11.0-16.0
瘙痒/快速/ 0-14.0
流泪/早期/ 0-13.0
寒战/快速/ 0-12.0
流感/延迟/ 0-12.0
胃食管反流/延迟/ 0-12.0
鼻出血/延迟/ 11.0-11.0
失眠/早期/ 0-11.0
晕厥/早期/发病率未知
荨麻疹/快速/发病率未知
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