依鲁替尼对复发或难治CLL患者血液和淋巴结的早期影响

　　在这项研究中，我们分析了布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂依鲁替尼对治疗前4周内7例症状性，复发性或难治性CLL患者的肿瘤和免疫细胞的早期影响。

　　其中5名患者在研究开始时有Rai IV期，4名患者有17p缺失或TP53突变。先前治疗方案的中位数为2(范围1-4)。在治疗开始前(<1周)和治疗期间的六个不同时间点(治疗开始后第9天;第2天;第4天;第8天;第15天和第29天)收集外周血(PB样品)。在(<1周)治疗开始之前和第2天，第8天和第29天进行通过超声鉴定的两个病理性淋巴结(LN)的细针抽吸。进行流式细胞术分析PB中外周血单核细胞群的变化，包括CLL细胞，自然杀伤(NK)细胞，单核细胞，树突状细胞(DC)和T细胞记忆亚群，辅助亚群(Ths)和调节性T细胞(Tregs)。此外，在配对的LN和PB样品中分析了18种B细胞活化和迁移标志物在CLL细胞上的表达以及T细胞活化和增殖标志物的变化。

　　最后，通过Multiplex Proximity Extension Assay(PEA)评估92种炎症相关蛋白生物标志物的血浆水平。在配对的LN和PB样品中分析了在CLL细胞上的18种B细胞活化和迁移标志物的表达以及T细胞活化和增殖标志物的变化。最后，通过Multiplex Proximity Extension Assay(PEA)评估92种炎症相关蛋白生物标志物的血浆水平。在配对的LN和PB样品中分析了在CLL细胞上的18种B细胞活化和迁移标志物的表达以及T细胞活化和增殖标志物的变化。最后，通过Multiplex Proximity Extension Assay(PEA)评估92种炎症相关蛋白生物标志物的血浆水平。

　　在7名患者中，有6名患者在观察4周时LN的大小逐渐减少，3名患者达到完全临床缓解，3名患者部分缓解。在5名评估的患者中，PB中的CLL细胞计数在治疗开始后9小时已经增加(倍数增加1.36-2.84)。在所有患者中，CLL细胞在第2天和第8天与基线相比更高(p = 0.02)，并且在第29天降低至与基线无显着差异的水平。在四周时间内，CD4 +细胞增加(p = 0.03)，而CD8 +，NK和NKT细胞保持稳定。CD4 +和CD8 +的分布存储单元子集保持不变。Th1细胞增加(p = 0.01)，而Th2，Th17和Tregs稳定。

　　程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)在T细胞中的表达未受影响。对CLL细胞凋亡没有影响。在治疗1周后，在血液中未检测到基线变化在1.2-10.8%之间的增殖(Ki67 +)CLL细胞(p = 0.0006)。Ki67 + T细胞也被消除(p = 0.0007)，但具有延迟的动力学(4周)。

　　筛选配对的LN和PB样品中与B细胞活化和迁移相关的18种表面标志物的变化。除了CD23，其表达在PB中与LN相比较低(p = 0.02)，在基线时来自两个不同肿瘤区室的CLL细胞上的其他分析的表面标志物的表达没有观察到差异。CD5表达在治疗期间保持稳定，尽管在第29天PB显着降低(p = 0.02)。在第8天，两个区室中CD20的表达降低(p = 0.02)，并且CD40在第8天仅在PB中降低(p = 0.02)。CD69表达(MFI)在第8天降低PB和LN(p = 0.02)，而在第2天PB(p = 0.02)和LN第8天(p = 0.03)阳性细胞百分比显着下降。在第2天已经在LN室中降低了CD23 MFI(p = 0.02)，但阳性细胞的百分比仅在第8天显着降低(p = 0.03)。与LN相比，治疗前PB的CD23表达较低，因此仅在4周后才观察到MFI和阳性细胞百分比的显着下降(p = 0.02)。没有观察到CD49d表达的变化。

　　在5名可评估的患者中，基线检测不到的浆细胞样DC在治疗期间增加(p = 0.06)，而CD16 + SLAN +单核细胞减少(p = 0.06)。

　　最后，在治疗期间≥1个时间点，50个分子的血浆水平显着变化。除了增加的CST5和IL-17C之外，剩余的48种蛋白质都被下调，其中一些(例如CCL3和CCL4)已经9小时。大多数具有显着降低水平的细胞因子是促炎分子。

　　总之，这些数据表明，依鲁替尼在治疗开始后不久就在CLL和旁观者细胞以及几种炎症相关蛋白生物标志物的水平中引起重大变化。

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