依鲁替尼对未治疗的非GCB DLBCL患者III期研究结果

　　2018年12月3日，口述626会议在加利福尼亚州圣地亚哥举行的第60 届美国血液学会(ASH)年会上举行。

　　癌症中心进行了一项全球性，随机，双盲，安慰剂对照的III期试验，研究了依鲁替尼联合利妥昔单抗，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和强的松(R-CHOP)治疗既往未治疗的非生发中心B患者的疗效。细胞样(非GCB)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。该研究的主要终点是意向治疗(ITT)非GCB人群和ABC亚组的无事件生存(EFS)。次要终点，包括无进展生存期(PFS)，完全反应(CR)率，总生存期(OS)和安全性。

　　研究设计和基线特征

　　· N = 838名先前未治疗的非GCB DLBCL患者，其II-IV期疾病，东部肿瘤协作组(ECOG)表现状态≤2，且修订后的国际预后指数(R-IPI)≥1

　　· 中位年龄= 62岁; 58.5%的患者<65岁

　　· 患者按1：1随机分配至以下任一方案：

　　· R-CHOP(6-8个周期)和安慰剂(n = 419)[R-CHOP + pl]

　　· R-CHOP(6-8个周期)和依鲁替尼(n = 419)[R-CHOP + ibr]

　　· 配料：

　　· 依鲁替尼：560毫克

　　· 相同数量的双臂ABC亚型患者(R-CHOP + ibr 与 R-CHOP + pl的比例分别为77.0%和 8%)

　　· 在依鲁替尼+ R-CHOP组中，患者多于65岁

　　· 中位随访= 34.8个月

　　· 从诊断到治疗的中位时间= 27天

　　结果

　　· R-CHOP + ibr未改善非GCB DLBCL患者的EFS(HR = 0.934; 95%CI，0.726-200; P = 0.5906)

　　· R-CHOP + ibr未改善ABC DLBCL患者的EFS(HR = 0.949; 95%CI，0.704-279; P = 0.7311)

　　· 总体反应率(ITT人口)：

　　· R-CHOP + ibr：89.3%

　　· R-CHOP + pl：93.1%

　　· 两组之间的总体反应率没有统计差异

　　· CR率(ITT人口)：

　　· R-CHOP + ibr：67.3%

　　· R-CHOP + pl：68%

　　· 两组之间的总体反应率没有统计差异

　　· R-CHOP + ibr组患者中枢神经系统进展为2.4%(n = 10)，R-CHOP + pl组为3.8%(n = 16)

　　· 患者年龄与所有疗效结果(EFS，PFS和OS)的治疗显示出显着的相互作用：

　　· 对于年龄小于60岁的R-CHOP + ibr组患者，EFS(30%)，PFS(33%)和OS(43%)显着降低风险

　　· 对于ABC亚型患者也观察到类似的趋势(HR = 0.532; 95%CI，EFS为0.307-922; HR = 0.345; OS%为95%CI，0.138-0.862)

　　· R-CHOP + pl组的更多患者接受了随后的抗淋巴瘤治疗(25.2%对 5%)

　　安全

　　· ≥3级不良事件(AEs)发生在：

　　· R-CHOP + ibr：89.9%

　　· R-CHOP + pl：87.1%

　　· 两个年龄组的AE都相似

　　· 与R-CHOP + pl组(34.0%)相比，R-CHOP + ibr组严重AE(53.1%)更高，发热性中性粒细胞减少和肺炎是R-CHOP停药的两种最常见的AE

　　· 治疗相关的AE(TEAE)与R-CHOP和依鲁替尼的预期一致

　　· 使用R-CHOP + ibr的老年患者(≥60岁)发生导致治疗中断的严重AE和AE发生率较高

　　· 预防性粒细胞集落刺激因子(G-CSF)用于R-CHOP + ibr组66.1%的患者和 R-CHOP + pl组的9%：

　　· 患者<60岁：56.5%(R-CHOP + ibr)vs 2%(R-CHOP + pl)

　　· ≥60岁的患者：71.8%(R-CHOP + ibr)vs 0%(R-CHOP + pl)

　　· 在安全人群中，与R-CHOP + pl组相比，R-CHOP + ibr组的治疗暴露减少

　　· R-CHOP + ibr组的治疗暴露减少主要见于老年患者(≥60岁)

　　结论

　　· 在ITT人群中，R-CHOP + ibr未改善未治疗的非GCB DLBCL患者的疗效

　　· R-CHOP + ibr的利益风险特征依赖于年龄：

　　· 在≥60岁的患者中，R-CHOP + ibr增加严重的AE和AE导致治疗中止

　　· 在<60岁的患者中，R-CHOP + ibr与延长的EFS，PFS和OS相关

　　· 在年龄较大的患者(≥60岁)中，将依鲁替尼添加到R-CHOP中可以获得更多益处

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