伊布替尼早期诊断推动CLL的生存增长

       自20世纪70年代以来，慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的中位总生存期(OS)增加了两倍以上，这主要是由于新型药剂和早期诊断的武器装备不断扩大，Weill Cornell主任Richard Furman博士说。

　　自2010年引入氟达拉滨，环磷酰胺和利妥昔单抗(FCR)以来，已有几种新型药物被批准用于CLL。领先的是抗CD20单克隆抗体obinutuzumab(Gazyva)，其被批准用于苯丁酸氮芥的一线治疗。随后于2014年由BTK抑制剂伊布替尼(Imbruvica)，PI3K抑制剂idelalisib(Zydelig)和BCL-2抑制剂venetoclax(Venclexta)用于CLL治疗。

　　另一个新兴类别是脾酪氨酸激酶(Syk)类抑制剂，其包括entospletinib(GS-9973)。Furman说，另一种需要密切关注的药物是umbralisib(TGR-1202)，这是一种针对三角洲异构体的口服PI3K delta抑制剂。它与其他PI3K药剂不同，例如idelalisib和duvelisib(Copiktra)最近获得了FDA的批准，“因为它具有不同的骨架，它可能具有不同的毒性特征，这对于密切关注是非常重要的，”他说。

　　在Ib / II期研究的长期发现中，对于接受伊布替尼治疗的初治患者(92%)和复发/难治性(R / R)患者(43%)，5年PFS较高。5年OS率也是如此(92%对57%)。

　　“未接受过治疗且年龄> 65岁的患者在5年内有很好的机会保持免于退行。取得进展的人是del17p患者。因此，对于一个患者亚组，从理论上讲，BTK就是他们所需要的，“弗曼说。“挑战在于弄清楚如何为需要更多需求的人做些什么; 并预测这些人将成为谁是这一挑战的第二部分，“他补充说。

　　弗曼说，重要的是要考虑代理人长期如何影响患者。例如，在FCR 5年后，骨髓增生异常综合征的风险约为8%。“我认为我们已经开始考虑开始治疗后20至30年生活的CLL患者。”

　　伊布替尼的一个优点是不良事件的风险并没有显着增加超过2年，除了高血压，可治疗，弗曼说。“对于伊布替尼超过24个月，你不会增加发生心房颤动的风险。此外，我们看到我们的感染风险有所改善。“

　　通过查看这些药物发生故障的位置，可以帮助确定谁能更好地使用BTK抑制剂。例如，里希特的转化可以早期发生一些(中位数，1。8年)，通常在化疗之前，基因组不稳定是进展的原因，弗曼说，复杂的核型，del17p和年龄各有贡献。然而，他说，“如果你有一个稳定的基因组，你将在依不可尼上做得非常好，”他说。

　　Furman说，对于年龄> 65岁且没有复杂核型或del17p接受伊布替尼治疗的患者，4年内CLL进展的风险为1.9%，而复杂核型或del17p患者的风险为44%。2

　　里希特的转型是影响操作系统的另一个因素。在2011年进行的患者克隆相关性研究中，克隆性无关的中位OS为62.5个月，克隆性相关的中位OS为14.2个月。3 “我认为克隆无关的患者表现最好的主要原因是骨髓被CLL浸润，他们可能无法耐受或完全接受化疗，但理论上这些患者应该做得很好与所有其他从头弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者一样，“弗曼说。

　　同样澄清的是，具有NOTCH1 突变(15年OS，45%)的 Richter转化患者与NOTCH1 野生型(15年OS，4.6%)的患者之间的区别 。4 “这些数字实际上确实表明绝大部分风险都是在第5年证明的。”这使得这成为治疗选择的另一个有用的风险因素，弗曼说。

　　虽然单药物伊布替尼对于许多患者来说已经足够，但那些具有里氏改变，del17p，复杂核型或年龄低于65岁的患者可能是实验性组合策略的理想选择。对于这些患者，弗曼鼓励参加临床试验。

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