克唑替尼耐受后控制ALK阳性肺癌的药物布加替尼

　　  大约3-5%的肺癌是由ALK基因的变化引起的。2011年，FDA批准加速批准药物克唑替尼，以针对这些ALK变化。然而，仍存在两个主要问题：克唑替尼不会进入大脑，因此无法在中枢神经系统中靶向ALK阳性肺癌，而癌症的遗传多样性使得能够抵抗药物的亚群的后期生长，导致新的增长。作为回应，研究人员一直在积极开发下一代ALK抑制剂。

　　在crizotinib失败后使用的下一代ALK抑制剂，格列替尼180mg /天的多中心，222人的2期临床试验的结果显示54%的反应率和12.9个月的无进展存活率。(较低剂量时效果较低。)结果发表在Journal of Clinical Oncology上。

　　“在这种较高剂量下，什么西格替尼显示出与克唑替尼后其他下一代ALK抑制剂相当的反应率，但是 - 这很重要 - 这种益处的持续时间似乎要长得多，”医学博士D. Ross Camidge说。博士，乔伊斯泽夫在CU癌症中心的肺癌研究主席和CU医学院的胸部肿瘤学主任。Camidge是该论文的资深作者。

　　事实上，Camidge指出，在出版时，参加该试验的许多患者继续经历癌症控制，并且在学术会议上提出的最新结果显示，布利沙替尼对抗ALK阳性肺癌的中位无进展生存期可能是接近16个月。

　　“一旦癌症抵抗克唑替尼，其他下一代ALK抑制剂可控制癌症约7个月或约9个月。该出版物显示12.9个月的无进展生存期，我们更新的数据显示甚至更长的控制表明这些药物并非完全相同，“卡米奇说。

　　该研究以及来自第1阶段试验的数据显示，相同剂量的活性相当且副作用相对较少，导致FDA于4月28日批准brigatinib作为ALK阳性非小细胞肺癌的二线治疗， 2017年。

　　克唑替尼，以及溴化抑制素和其他下一种ALK抑制剂是一类被称为“激酶抑制剂”的药物的成员，这些药物通过限制其对能量的获取来寻求沉默与各种致癌蛋白相关的信号传导。在这种情况下，所有ALK抑制剂的目标首先是禁止由ALK融合基因异常表达引起的蛋白质信号传导，这是所谓的ALK阳性肺癌的根本原因。与克唑替尼相比，下一代ALK抑制剂对大脑的渗透性更好，并且对ALK中的一系列不同突变起作用，这些突变作为对克唑替尼的抗性机制而出现。然而，它们可能并非全部以相同的程度穿透大脑，并且它们可能并非都在相同范围的抗性突变上发挥作用。

　　由于克唑替尼后这些下一代药物的反应率趋于相似，因此Camidge假设所有药物都是最常见的耐药机制。“然而，这些新药物之间真正看起来不同的益处的持续时间可能更多地取决于它们抑制不太常见的 ALK突变的能力 - 第二和第三种抗性机制，否则将在下个月出现或者一个月后，“卡米奇说。“Brigatinib比其他许多下一代药物具有更广泛的耐药机制覆盖范围，尤其是在较高剂量时。因此，您对抗性机制的覆盖范围越广，您控制疾病的时间就越长。”

　　Camidge也看到了潜在的希望，即brigatinib在最近的研究中的益处随着剂量的增加而增加。因为药物通常具有良好的耐受性，副作用很少，所以明显的含义是患者可以用更高的剂量更长时间地控制他们的癌症。此外，“在这项试验中超过90和180mg，我们可能有可能在未来探索进一步的患者内剂量升级，”Camidge说，这意味着如果在用溴替比尼治疗后癌症进展，而不是停止使用药物，有可能通过更多地增加剂量来再次控制癌症(尽管需要更多的研究)。

　　这与导致肺癌的许多其他遗传变化形成对比。例如，“在EGFR肺癌中，抵抗力将对靶向治疗的敏感性改变了几个数量级 - 只需将药物剂量加倍就不会产生影响。但是对于ALK，这些抵抗机制中的一些正处于什么样的你可以抑制和增加剂量可能会使癌细胞超过临界点。“

　　由于下一代ALK抑制剂在大脑中提供更多针对ALK阳性肺癌的活性，并且针对遗传变化的更好活性可以帮助癌症抵抗克唑替尼出现新问题，例如，“如果我们不等待抗性但会怎样首先继续使用下一代ALK抑制剂?“ 卡米奇问道。“这会让患者比依次使用药物更有优势吗?”
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