布加替尼好吗 治疗肺癌的安全性怎么样

       ALUNBRIG是由ARIAD Pharmaceuticals，Inc发现的靶向癌症药物，于2017年2月被Takeda收购。2017年4月，ALUNBRIG获得美国食品和药物管理局(FDA)对ALK +转移性NSCLC患者的加速批准或者对克唑替尼不耐受。根据肿瘤反应率和反应持续时间，该指征在加速批准下获得批准。对该指征的持续批准可能取决于验证试验中的临床益处的验证和描述。2018年7月，加拿大卫生部批准ALUNBRIG用于治疗ALK +转移性NSCLC的成人患者，这些患者已经进展或对ALK抑制剂(crizotinib)不耐受。甲在LK 大号 UNG癌症Ť的里亚尔甲P26113)试验。

　　ALUNBRIG获得了FDA的突破性治疗指定，用于治疗ALK + NSCLC患者，其肿瘤对克唑替尼具有抗性，并获FDA批准用于治疗ALK + NSCLC，ROS1 +和EGFR + NSCLC的Orphan药物指定。

　　brigatinib临床开发计划进一步强化了Takeda一直致力于为全球ALK + NSCLC患者和治疗他们的医疗专业人士开发创新疗法。综合计划包括以下临床试验：

　　阶段1/2试验，旨在评估ALUNBRIG的安全性，耐受性，药代动力学和初步抗肿瘤活性

　　Pivotal Phase 2 ALTA试验研究ALUNBRIG在两种给药方案中对克拉唑替尼进展的ALK +局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性

　　第3阶段ALTA-1L，一项全球性随机试验，评估ALUNBRIG与克唑替尼相比，ALK +局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性，这些患者未事先接受ALK抑制剂治疗

　　日本ALK + NSCLC患者的2期单臂，多中心试验，重点关注使用alectinib进展的患者

　　第二阶段全球单臂试验评估晚期ALK + NSCLC患者的ALUNBRIG，这些患者在alectinib或ceritinib上取得了进展

　　第3阶段全球随机试验比较ALUNBRIG与alectinib在使用克唑替尼治疗的ALK + NSCLC患者中的疗效和安全性
 

　　关于ALTA试验

　　第2阶段ALTA(甲在LK 大号 UNG癌症Ť的里亚尔甲 P26113)在成人ALUNBRIG的试验是一个全球性的，持续的，双臂，开放标记，多中心试验，其登记222例局部晚期或转移性ALK + NSCLC谁在克唑替尼上取得了进展。患者每天一次(n = 112)接受90mg ALUNBRIG或每日一次接受180mg，每日一次接受90mg，7天导入(n = 110)。每个RECIST v1.1的研究者评估确认的客观反应率(ORR)是主要终点。关键的其他终点包括独立审查委员会(IRC)评估的ORR，反应持续时间(DOR)，无进展生存期(PFS)，颅内ORR，颅内DOR，安全性和耐受性。

　　ALTA试验的结果表明，接受180mg给药方案的患者中，56%通过研究者评估ORR，通过IRC评估56%。由研究者评估的中位DOR为13.8个月，通过IRC评估为15.7个月。研究者评估中位PFS为15.6个月，IRC评估为16.7个月。此外，在基线时可测量脑转移的患者中(n = 18)，67%的患者通过IRC评估获得了颅内ORR; 通过IRC评估，颅内反应的中位持续时间为16.6个月。研究者评估中位总生存期为34.1个月。

　　在180mg给药方案中接受ALUNBRIG治疗的患者中报告的最常见不良反应(≥25%)增加了天冬氨酸氨基转移酶(AST)，高血糖，高胰岛素血症，贫血，肌酸磷酸激酶(CPK)增加，恶心，脂肪酶增加，淋巴细胞减少计数，增加丙氨酸氨基转移酶(ALT)，腹泻，增加淀粉酶，疲劳，咳嗽，头痛，增加碱性磷酸酶，低磷血症，异常活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)，皮疹，呕吐，呼吸困难，高血压，血细胞计数减少，肌痛和周围神经病变。
 

　　关于ALK + NSCLC

　　根据世界卫生组织的数据，非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌形式，约占全球每年诊断的180万新肺癌病例的85%。遗传学研究表明，间变性淋巴瘤激酶(ALK)的染色体重排是NSCLC患者子集的关键驱动因素。大约3%至5%的转移性NSCLC患者具有ALK基因的重排。

　　武田致力于继续在NSCLC进行研究和开发，以改善每年全球约40,000名被诊断患有这种严重和罕见肺癌的患者的生活。
 

　　关于ALTA-1L试验

　　阶段3 ALTA-1L(甲在LK 大号 UNG癌症Ť准将里亚尔甲在吉非替尼1 ST 大号在成人中进行的ALUNBRIG试验是一项全球性，持续性，随机，开放性，比较性，多中心试验，其中招募了275例未接受过ALK抑制剂治疗的ALK +局部晚期或转移性NSCLC患者。患者接受ALUNBRIG，180 mg，每日一次，7天导入，每日90 mg，或克唑替尼，250 mg，每日两次。独立审查委员会(IRC)评估无进展生存(PFS)是主要终点。次要终点包括每个RECIST v1.1的客观缓解率(ORR)，颅内ORR，颅内PFS，总生存期(OS)，安全性和耐受性。在对主要终点进行最终分析时，计划总共进行大约198次PFS事件，以证明与crizotinib相比，PFS改善至少6个月。
 

　　关于服用布加替尼的警告和预防措施

　　高血压：在ALTA中，接受ALUNBRIG的90 mg组中有11%的患者报告高血压，而90→180 mg组中有21%的患者报告高血压。总体上，5.9%的患者发生3级高血压。用ALUNBRIG治疗前控制血压。在ALUNBRIG治疗期间监测血压2周后至少每月一次。尽管采用了最佳的抗高血压治疗，仍然保留ALUNBRIG治疗3级高血压。在解决或改善1级严重程度后，以减少的剂量恢复ALUNBRIG。考虑使用ALUNBRIG治疗4级高血压或3级高血压复发永久停止治疗。将ALUNBRIG与引起心动过缓的抗高血压药联合使用时要小心。

　　视觉障碍：在ALTA中，报告的视力障碍包括视力模糊，复视和视力下降的不良反应，在90 mg组中接受ALUNBRIG治疗的患者中有7.3%，在90→180 mg组中接受10%的患者报告。在90→180mg组中，每个患者发生3级黄斑水肿和白内障。建议患者报告任何视觉症状。扣留ALUNBRIG并对患有2级或更高严重程度的新视力症状或恶化视力症状的患者进行眼科评估。在将2级或3级视力障碍恢复至1级严重程度或基线后，以减少的剂量恢复ALUNBRIG。使用ALUNBRIG永久停止治疗4级视力障碍。

　　胰酶升高：在ALTA中，90 mg组中有27%的患者出现淀粉酶升高，而90~180 mg组有39%的患者出现淀粉酶升高。90mg组中21%的患者发生脂肪酶升高，90- 180mg组中45%的患者发生脂肪酶升高。在90 mg组中，3.7%的患者发生3级或4级淀粉酶升高，在90→180 mg组中发生2.7%的患者。在90mg组中，4.6%的患者发生3级或4级脂肪酶升高，在90→180mg组中发生5.5%的患者。用ALUNBRIG治疗期间监测脂肪酶和淀粉酶。扣留ALUNBRIG用于3级或4级胰酶升高。在解决或恢复到1级或基线后，以相同剂量或减少剂量恢复ALUNBRIG 。

　　胚胎 - 胎儿毒性：基于其作用机制和动物的发现，ALUNBRIG在孕妇服用时会造成胎儿伤害。没有关于ALUNBRIG在孕妇中使用的临床数据。建议孕妇对胎儿有潜在风险。建议具有生殖潜力的女性在ALUNBRIG治疗期间使用有效的非激素避孕药，并在最终剂量后至少4个月。向具有生殖潜力的女性伴侣的男性提供建议，以便在治疗期间使用有效的避孕措施，并在最后一剂ALUNBRIG后至少使用3个月。

　　高血糖：在ALTA中，43%接受ALUNBRIG治疗的患者出现新的或恶化的高血糖症。基于实验室评估血清空腹血糖水平的3级高血糖发生在3.7%的患者中。20名(10%)基线糖尿病或葡萄糖耐受不良的患者中有2名需要在接受ALUNBRIG时开始胰岛素治疗。在开始ALUNBRIG之前评估空腹血清葡萄糖，并在此后定期监测。根据需要启动或优化抗高血糖药物。如果通过最佳医疗管理无法实现足够的高血糖控制，请暂停ALUNBRIG直至达到足够的高血糖控制，并考虑减少ALUNBRIG的剂量或永久停用ALUNBRIG。

　　肌酸磷酸激酶(CPK)升高：在ALTA中，在90mg组中接受ALUNBRIG的患者中有27%发生肌酸磷酸激酶(CPK)升高，在90mg→180mg组中接受48%的患者。在90mg组中，3-4级CPK升高的发生率为2.8%，在90→180mg组中为12%。CPK升高的剂量减少发生在90mg组中1.8%的患者和90→180mg组中的4.5%。建议患者报告任何无法解释的肌肉疼痛，压痛或虚弱。在ALUNBRIG治疗期间监测CPK水平。扣留ALUNBRIG用于3级或4级CPK升高。在解决或恢复到1级或基线后，以相同剂量或减少剂量恢复ALUNBRIG。

　　心动过缓： ALUNBRIG可发生心动过缓。在ALTA中，90 mg组患者中5.7%的患者心率低于50次/分钟(bpm)，而90→180 mg组患者的心率低于50%。在90mg组中1名(0.9%)患者发生2级心动过缓。用ALUNBRIG治疗期间监测心率和血压。如果不能避免同时使用已知导致心动过缓的药物，则更频繁地监测患者。对于症状性心动过缓，扣留ALUNBRIG并检查已知引起心动过缓的伴随药物。如果发现已知引起心动过缓的伴随药物并停药或剂量调整，则在解决症状性心动过缓后以相同剂量恢复ALUNBRIG; 否则，在解决症状性心动过缓后减少ALUNBRIG的剂量。

　　间质性肺病(ILD)/肺炎： ALUNBRIG发生了与间质性肺病(ILD)/肺炎相关的严重，危及生命和致命的肺部不良反应。在ALTA试验中，在90 mg组(每天一次90 mg)中，3.7%的患者发生ILD /肺炎，在90→180 mg组中发生9.1%的患者(180 mg，每日一次，7天铅 - 每天一次90毫克)。与可能的ILD /肺炎一致的不良反应发生在早期(在ALUNBRIG开始的9天内;中位发作为2天)的6.4%的患者中，3至4级反应发生在2.7%。监测新的或恶化的呼吸道症状(例如，呼吸困难，咳嗽等)，特别是在ALUNBRIG开始的第一周。在任何患有新的或恶化的呼吸道症状的患者中扣留ALUNBRIG，并及时评估ILD /肺炎或呼吸道症状的其他原因(如肺栓塞，肿瘤进展和感染性肺炎)。对于1级或2级ILD /肺炎，恢复到基线后恢复ALUNBRIG剂量减少或永久停止ALUNBRIG。对3级或4级ILD /肺炎或1级或2级ILD /肺炎复发永久性停用ALUNBRIG。
 

　　关于服用布加替尼的不良反应

　　90 mg组中有38%的患者出现严重不良反应，90~180 mg组有40%的患者出现严重不良反应。最常见的严重不良反应是肺炎(总体为5.5%，90 mg组为3.7%，90~180 mg组为7.3%)和ILD /肺炎(总体为4.6%，90 mg组为1.7%，7.3 90→180 mg组中的%)。3.7%的患者发生致命的不良反应，包括肺炎(2例)，猝死，呼吸困难，呼吸衰竭，肺栓塞，细菌性脑膜炎和尿脓毒症(每例1名患者)。

　　90 mg组最常见的不良反应(≥25%)为恶心(33%)，疲劳(29%)，头痛(28%)和呼吸困难(27%)，90~180 mg组出现恶心(40%)，腹泻(38%)，疲劳(36%)，咳嗽(34%)和头痛(27%)。

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