布加替尼效果 注意事项 副作用介绍

       　布加替尼是一种激酶抑制剂适用为有间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者对用克里唑蒂尼[crizotinib]已进展或是不能耐受患者的治疗。

　　化学式结构：

　　ALTA

　　美国食品和药物管理局批准布加替尼主要基于关于成人布利他替的关键性2期ALTA研究(ALK在肺癌研究中对AP26113)的结果。

　　这项正在进行的双臂，开放标签，多中心研究纳入了222例局部晚期或转移性ALK + NSCLC患者，这些患者已进展为克唑替尼。
 

　　剂量

　　在每天一次90mg诱导7天(n = 110)后，患者每天每天一次接受90mg Alunbrig(n = 112)或180mg。最重要的有效性衡量标准 - 由独立审查委员会(IRC)的实体瘤反应评估标准(RECIST v1.1)评估 - 确认总体反应率(ORR)。其他疗效结果包括检测到的ORR，反应持续时间(DOR)，颅内ORR和颅内DOR。

　　布加替尼的推荐剂量方案是前7天每天一次90毫克。如果在前7天内耐受90 mg，则每日一次口服剂量增加至180 mg。
 

　　效用

　　中位随访8个月(范围0.1 - 20.2)，结果显示，在推荐方案(90→180 mg)治疗的患者中，53%(IRC)和54%(研究领导者)被确认达到总体响应(OR)。

　　在推荐的给药方案中，中位反应持续时间分别为13.8个月(IRC)和11.1个月(研究负责人)。此外，在推荐的给药方案下，67%的可测量脑转移(n = 18)的患者获得了颅内反应(IRC)。

　　在显示颅内反应的23名患者中，90mg组中78%的患者和90至180mg组中68%的患者保持至少4个月的反应。
 

　　警告和副作用

　　对于Brigatinib的警告和注意事项有：间质性肺病(ILD)/肺炎，高血压，心动过缓，视力障碍，肌酸磷酸激酶(CPK)，胰酶升高，高血糖和胚胎-胎儿毒性。

　　90mg组中38%的患者和90-180mg西格替尼组中40%的患者具有严重的不良事件。最常见的严重副作用是

　　肺炎(总体为5.5%，90 mg组为3.7%，90~180 mg组为7.3%)和

　　ILD /肺炎(总体为4.6%，90mg组为1.8%，90~180mg组为7.3%)。

　　3.7%的患者发生致命的副作用：肺炎(2例)，猝死，呼吸困难，呼吸停止，肺栓塞，细菌性脑膜炎和尿脓毒症(每例1例)。

　　在推荐的给药方案中，最常见的副作用(≥25%)与布加替尼有关：恶心，腹泻，疲劳，咳嗽和头痛。

　ALTA-1L：药物可改善无进展生存期

　　二零一八年七月三十零日武田制药有限公司报道，全球随机3期研究ALTA-1L已达到第一预定中期分析，其中布加替尼(活性成分Brigatinib)在无进展存活具有统计学显著改善其主要终点(PFS )(相比于克里唑替尼与间变性淋巴瘤激酶ALK的成年人)阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)表明，没有接收到之前ALK抑制剂。

　　该研究应评估Alunbrig与克唑替尼在评估PFS主要终点或治疗开始时没有疾病恶化时的疗效和安全性。
 

　　怀孕，哺乳，生殖能力强

　　怀孕期间不建议使用Alunbrig，除非该益处超过对婴儿的风险。如果您怀孕或哺乳，认为您可能怀孕或计划生孩子，请在服用此药前咨询医生。

　　用布加替尼治疗的有生育能力的女性应该避免怀孕。在治疗期间和停药后4个月，必须使用可靠的非激素避孕方法。

　　向您的医生咨询适合您的避孕方法。
 

　　哺乳期

　　在Alunbrig上不要母乳喂养。目前尚不清楚布加替尼是否会进入母乳并可能对婴儿造成伤害。
 

　　生育能力

　　建议Alunbrig治疗的男性在治疗期间不要生孩子，并在治疗期间和断奶后3个月使用可靠的避孕措施。
 

　　推荐剂量

　　在治疗的前7天，每天一次90毫克片剂; 然后每天一次180毫克的片剂。未咨询医生，请勿更换剂量。您的医生可以根据您的需要调整您的剂量。这可能需要使用30mg片剂才能达到新的推荐剂量。
 

　　药代动力学特性

　　吸收

　　在研究101中，在患者中服用单次口服剂量的布立替尼(30-240mg)后达到最大浓度(T max)的中位时间为1-4小时。在单剂量和稳定状态后，在60-240mg剂量范围内每日一次的全身暴露是剂量成比例的。

　　在重复摄取时，观察到适度的积累(平均几何积累比：1.9至2.4)。在健康受试者中，高脂肪膳食相比Brigatinib的禁食过夜的Cmax 13%，而不影响AUC降低。布加替尼可以在有或没有食物的情况下服用。
 

　　分配

　　Brigatinib与人血浆蛋白中度结合(91%)，结合不依赖于浓度。血液：血浆浓度比为0.69。在接收每日一次180mg的布加替尼，Brigatinib升的分布(V Z / F)中的稳定状态153的几何平均表观体积，表明在组织均匀分布的患者。
 

　　生物转化

　　体外研究表明，Brigatinib优选被CYP2C8和CYP3A4代谢，并且在较小程度上被CYP3A5代谢。在向健康志愿者口服单剂量180mg剂量的[14 C]溴替卡尼后，N-去甲基化和半胱氨酸缀合是两种最重要的代谢清除机制。

　　在尿和粪便48%，27%和放射性剂量不变布加替尼被排泄N-去甲基Brigatinib(AP26123)或Brigatinib-半胱氨酸缀合物的9.1%的组合。未改变的brigatinib是主要检测的放射性成分(92%)和AP26123(3.5%)，也是体外观察到的主要代谢物。

　　在稳态患者中，AP26123血浆AUC
 

　　消除

　　在每日一次服用西格替尼180 mg的患者中，溴替卡非的稳态几何平均表观溃疡(CL / F)为13 l / h，中位血浆消除半衰期为24小时。Brigatinib主要通过粪便排泄。在6名健康男性志愿者中，给予单次口服180mg剂量的[14 C]布尼替尼，在粪便中检测到65%的给药剂量，在尿液中检测到25%的给药剂量。未改变的布加替尼占粪便和尿液总放射性的41%和86%，其余为代谢物。
 

　　最常见的副作用

　　Brigatinibg的最常见的可能的副作用(超过1中4人)是高血糖症，高胰岛素血症，贫血，增加的CPK，恶心，增加的脂肪酶，减少淋巴细胞计数，ALT及AST升高，腹泻，增加的淀粉酶，疲劳，咳嗽，头痛，增加的碱性磷酸酶，低磷血症，增加的APTT，皮疹，呕吐，呼吸困难，高血压，降低白细胞计数，肌痛和周围神经病变。(另见警告)

　　很常见的严重的副作用(1 50余人)是肺炎(肺炎)，肺炎(肺部感染)和呼吸困难。

　　如果获得批准，Alunbrig将作为单药治疗用于治疗先前用克唑替尼治疗的ALK +晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的成人患者。
 

　　非小细胞肺癌(ALK +)的颅内功效

　　2018年10月20日武田制药有限公司报告说，从3期研究ALTA-1L颅内功效数据改善颅内无进展生存(PFS)和相比克里唑替尼的患者的颅内客观反应率(ORR)Alunbrig下(活性成分Brigatinib)与间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的非小细胞肺癌(ALK + NSCLC)。
 

　　PFS - 脑转移患者

　　在ALTA-1L研究的第一期中分析颅内PFS被Alunbrig相比克里唑替尼在意向性治疗的患者群体(ITT)(风险比(HR)：0.42;对数秩p = 0.0006)和具有基线脑转移的患者组显着改善(HR：0.27;对数秩P <0.0001)。

　　在有基线脑转移的患者中，Brigatinib使脑或死亡进展的风险降低了73%。在第一次中期分析时，基线时没有脑转移的患者的颅内PFS尚不可评估。
 

　　颅内客观反应率

　　与克唑替尼相比，用布加替尼治疗也显示出改善的颅内ORR。在基线可测量的脑转移患者中，78%的患者在Alunbrig组中确认颅内OR，而克唑替尼组为29%。

　　在具有基线不可测量的脑转移的患者中，67%在布利沙替组中获得确认的颅内OR，而在克唑替尼组中达到17%。

　　中枢神经系统和系统进展

　　此外，与克唑替尼相比，布加替尼显着延迟了中枢神经系统(CNS)进展(没有先前的全身进展)和全身进展(没有先前的CNS进展)。

　　患者的脑转移，脑转移和先前的放射治疗大脑，包括类型的平均数量，比例等与CNS相关的基本因素，患者在两个研究组是平衡的。
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