ALUNBRIG(brigatinib 布加替尼)简要介绍

       欧洲药品管理局(EMA)人用药品委员会(CHMP)采纳积极意见，推荐ALUNBRIG的充分认可(brigatinib)作为一种单药治疗，用于治疗先前用克唑替尼治疗的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK +)晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的成年患者。ALUNBRIG是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，旨在靶向和抑制NSCLC中的ALK突变。

　　全球约有3%至5%的NSCLC患者存在ALK突变。如果CHMP意见得到肯定，并且欧盟委员会批准ALUNBRIG，它将成为欧盟唯一可用的ALK抑制剂，每日一片，可以在有或没有食物的情况下服用。

　　全球随机2期ALTA试验旨在研究ALUNBRIG在克唑替尼治疗的局部晚期或转移性ALK + NSCLC患者中的疗效和安全性。患者随机接受两种ALUNBRIG方案中的一种：每日一次(n = 112)90mg ALUNBRIG或每日一次180mg，每天一次以90mg引入七天(n = 110)。

　　“ALK + NSCLC是一种严重且危及生命的疾病，每年影响全球约40,000人，许多患者将继续或停止对一线治疗做出反应，”肺癌欧洲总裁Stefania Vallone说。“对于患有ALK + NSCLC的欧洲人来说，仍然存在对新的有效治疗方案的重大需求。”

　　“虽然ALK抑制剂在过去十年中已在这一治疗领域取得了巨大的发展，但已经引起了额外的靶向治疗选择，可用于治疗ALK + NSCLC，”胸腔肿瘤科主任医学博士Enriqueta Felip说道。 ，巴塞罗那Vall d'Hebron大学医院肿瘤科。“中位无进展生存期为16.7个月，总生存期为34.1个月，ALUNBRIG已显示出令人印象深刻的结果，代表了ALK + NSCLC治疗的新进展。”
 

　　关于ALTA试验：

　　第2阶段ALTA(甲在LK 大号 UNG癌症 Ť的里亚尔 甲 P26113)在成人ALUNBRIG的试验是一个全球性的，持续的，双臂，开放标记，多中心试验，其登记222例局部晚期或转移性ALK + NSCLC谁在克唑替尼上取得了进展。患者每天一次(n = 112)接受90mg ALUNBRIG或每日一次接受180mg，每日一次接受90mg，7天导入(n = 110)。每个RECIST v1.1的研究者评估确认的客观反应率(ORR)是主要终点。关键的其他终点包括独立审查委员会(IRC)评估的ORR，反应持续时间(DOR)，无进展生存期(PFS)，颅内ORR，颅内DOR，安全性和耐受性。

　　ALTA试验的结果表明，接受180mg给药方案的患者中，56%通过研究者评估ORR，通过IRC评估56%。由研究者评估的中位DOR为13.8个月，通过IRC评估为15.7个月。研究者评估中位PFS为15.6个月，IRC评估为16.7个月。此外，在基线时可测量脑转移的患者中(n = 18)，67%的患者通过IRC评估获得了颅内ORR; 通过IRC评估，颅内反应的中位持续时间为16.6个月。研究者评估中位总生存期为34.1个月。

　　在180mg给药方案中接受ALUNBRIG治疗的患者中报告的最常见不良反应(≥25%)增加了天冬氨酸氨基转移酶(AST)，高血糖，高胰岛素血症，贫血，肌酸磷酸激酶(CPK)增加，恶心，脂肪酶增加，淋巴细胞减少计数，增加丙氨酸氨基转移酶(ALT)，腹泻，增加淀粉酶，疲劳，咳嗽，头痛，增加碱性磷酸酶，低磷血症，异常活化部分促凝血酶原激酶时间(APTT)，皮疹，呕吐，呼吸困难，高血压，血细胞计数减少，肌痛和周围神经病变。
 

　　关于ALTA-1L试验：

　　阶段3 ALTA-1L(甲在LK 大号 UNG癌症 Ť准将里亚尔甲在吉非替尼1 ST 大号在成人中进行的ALUNBRIG试验是一项全球性，持续性，随机，开放性，比较性，多中心试验，其中招募了275例未接受过ALK抑制剂治疗的ALK +局部晚期或转移性NSCLC患者。患者接受ALUNBRIG，180 mg，每日一次，7天导入，每日90 mg，或克唑替尼，250 mg，每日两次。独立审查委员会(IRC)评估无进展生存(PFS)是主要终点。次要终点包括每个RECIST v1.1的客观缓解率(ORR)，颅内ORR，颅内PFS，总生存期(OS)，安全性和耐受性。在对主要终点进行最终分析时，计划总共进行大约198次PFS事件，以证明与crizotinib相比，PFS改善至少6个月。
 

　　关于ALK + NSCLC

　　根据世界卫生组织的数据，非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌形式，约占全球每年诊断的180万新肺癌病例的85%。遗传学研究表明，间变性淋巴瘤激酶(ALK)的染色体重排是NSCLC患者子集的关键驱动因素。大约3%至5%的转移性NSCLC患者具有ALK基因的重排。

　　武田致力于继续在NSCLC进行研究和开发，以改善每年全球约40,000名被诊断患有这种严重和罕见肺癌的患者的生活。
 

　　关于布加替尼重要安全信息

　　警告和预防措施

　　间质性肺病(ILD)/肺炎： ALUNBRIG发生了与间质性肺病(ILD)/肺炎相关的严重，危及生命和致命的肺部不良反应。在ALTA试验中，在90 mg组(每天一次90 mg)中，3.7%的患者发生ILD /肺炎，在90→180 mg组中发生9.1%的患者(180 mg，每日一次，7天铅 - 每天一次90毫克)。与可能的ILD /肺炎一致的不良反应发生在早期(在ALUNBRIG开始的9天内;中位发作为2天)的6.4%的患者中，3至4级反应发生在2.7%。监测新的或恶化的呼吸道症状(例如，呼吸困难，咳嗽等)，特别是在ALUNBRIG开始的第一周。在任何患有新的或恶化的呼吸道症状的患者中扣留ALUNBRIG，并及时评估ILD /肺炎或呼吸道症状的其他原因(如肺栓塞，肿瘤进展和感染性肺炎)。对于1级或2级ILD /肺炎，恢复到基线后恢复ALUNBRIG剂量减少或永久停止ALUNBRIG。对3级或4级ILD /肺炎或1级或2级ILD /肺炎复发永久性停用ALUNBRIG。

　　心动过缓： ALUNBRIG可发生心动过缓。在ALTA中，90 mg组患者中5.7%的患者心率低于50次/分钟(bpm)，而90→180 mg组患者的心率低于50%。在90mg组中1名(0.9%)患者发生2级心动过缓。用ALUNBRIG治疗期间监测心率和血压。如果不能避免同时使用已知导致心动过缓的药物，则更频繁地监测患者。对于症状性心动过缓，扣留ALUNBRIG并检查已知引起心动过缓的伴随药物。如果发现已知引起心动过缓的伴随药物并停药或剂量调整，则在解决症状性心动过缓后以相同剂量恢复ALUNBRIG; 否则，在解决症状性心动过缓后减少ALUNBRIG的剂量。

　　肌酸磷酸激酶(CPK)升高： 在ALTA中，在90mg组中接受ALUNBRIG的患者中有27%发生肌酸磷酸激酶(CPK)升高，在90mg→180mg组中接受48%的患者。在90mg组中，3-4级CPK升高的发生率为2.8%，在90→180mg组中为12%。CPK升高的剂量减少发生在90mg组中1.8%的患者和90→180mg组中的4.5%。建议患者报告任何无法解释的肌肉疼痛，压痛或虚弱。在ALUNBRIG治疗期间监测CPK水平。扣留ALUNBRIG用于3级或4级CPK升高。在解决或恢复到1级或基线后，以相同剂量或减少剂量恢复ALUNBRIG。

　　高血糖： 在ALTA中，43%接受ALUNBRIG治疗的患者出现新的或恶化的高血糖症。基于实验室评估血清空腹血糖水平的3级高血糖发生在3.7%的患者中。20名(10%)基线糖尿病或葡萄糖耐受不良的患者中有2名需要在接受ALUNBRIG时开始胰岛素治疗。在开始ALUNBRIG之前评估空腹血清葡萄糖，并在此后定期监测。根据需要启动或优化抗高血糖药物。如果通过最佳医疗管理无法实现足够的高血糖控制，请暂停ALUNBRIG直至达到足够的高血糖控制，并考虑减少ALUNBRIG的剂量或永久停用ALUNBRIG。

　　胚胎 - 胎儿毒性： 基于其作用机制和动物的发现，ALUNBRIG在孕妇服用时会造成胎儿伤害。没有关于ALUNBRIG在孕妇中使用的临床数据。建议孕妇对胎儿有潜在风险。建议具有生殖潜力的女性在ALUNBRIG治疗期间使用有效的非激素避孕药，并在最终剂量后至少4个月。向具有生殖潜力的女性伴侣的男性提供建议，以便在治疗期间使用有效的避孕措施，并在最后一剂ALUNBRIG后至少使用3个月。

　　胰酶升高： 在ALTA中，90 mg组中有27%的患者出现淀粉酶升高，而90~180 mg组有39%的患者出现淀粉酶升高。90mg组中21%的患者发生脂肪酶升高，90- 180mg组中45%的患者发生脂肪酶升高。在90 mg组中，3.7%的患者发生3级或4级淀粉酶升高，在90→180 mg组中发生2.7%的患者。在90mg组中，4.6%的患者发生3级或4级脂肪酶升高，在90→180mg组中发生5.5%的患者。用ALUNBRIG治疗期间监测脂肪酶和淀粉酶。扣留ALUNBRIG用于3级或4级胰酶升高。在解决或恢复到1级或基线后，以相同剂量或减少剂量恢复ALUNBRIG 。

　　视觉障碍： 在ALTA中，报告的视力障碍包括视力模糊，复视和视力下降的不良反应，在90 mg组中接受ALUNBRIG治疗的患者中有7.3%，在90→180 mg组中接受10%的患者报告。在90→180mg组中，每个患者发生3级黄斑水肿和白内障。建议患者报告任何视觉症状。扣留ALUNBRIG并对患有2级或更高严重程度的新视力症状或恶化视力症状的患者进行眼科评估。在将2级或3级视力障碍恢复至1级严重程度或基线后，以减少的剂量恢复ALUNBRIG。使用ALUNBRIG永久停止治疗4级视力障碍。

　　视觉障碍： 在ALTA中，报告的视力障碍包括视力模糊，复视和视力下降的不良反应，在90 mg组中接受ALUNBRIG治疗的患者中有7.3%，在90→180 mg组中接受10%的患者报告。在90→180mg组中，每个患者发生3级黄斑水肿和白内障。建议患者报告任何视觉症状。扣留ALUNBRIG并对患有2级或更高严重程度的新视力症状或恶化视力症状的患者进行眼科评估。在将2级或3级视力障碍恢复至1级严重程度或基线后，以减少的剂量恢复ALUNBRIG。使用ALUNBRIG永久停止治疗4级视力障碍。

不良反应：

　　90 mg组中有38%的患者出现严重不良反应，90~180 mg组有40%的患者出现严重不良反应。最常见的严重不良反应是肺炎(总体为5.5%，90 mg组为3.7%，90~180 mg组为7.3%)和ILD /肺炎(总体为4.6%，90 mg组为1.7%，7.3 90→180 mg组中的%)。3.7%的患者发生致命的不良反应，包括肺炎(2例)，猝死，呼吸困难，呼吸衰竭，肺栓塞，细菌性脑膜炎和尿脓毒症(每例1名患者)。

　　90 mg组最常见的不良反应(≥25%)为恶心(33%)，疲劳(29%)，头痛(28%)和呼吸困难(27%)，90~180 mg组出现恶心(40%)，腹泻(38%)，疲劳(36%)，咳嗽(34%)和头痛(27%)。

 

药物相互作用：

CYP3A抑制剂：避免同时使用ALUNBRIG和强效CYP3A抑制剂。避免葡萄柚或葡萄柚汁，因为它也可能增加brigatinib的血浆浓度。如果同时使用强效CYP3A抑制剂是不可避免的，请减少ALUNBRIG的剂量。

CYP3A诱导剂：避免同时使用ALUNBRIG与强CYP3A诱导剂。

CYP3A底物：  ALUNBRIG与CYP3A底物（包括激素避孕药）共同给药可导致CYP3A底物浓度降低和功效丧失。

 

用药注意：

　　怀孕： ALUNBRIG 会导致胎儿伤害。告知女性对胎儿有潜在风险的生殖潜力。

　　哺乳期： 没有关于人乳中布利他替的分泌或其对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养婴儿可能存在不良反应，建议哺乳期妇女在ALUNBRIG治疗期间不要进行母乳喂养。

　　女性和生殖潜力的雄性：

　　避孕： 建议具有生殖潜力的女性在ALUNBRIG治疗期间使用有效的非激素避孕药，并在最终剂量后至少4个月。建议男性与具有生殖潜力的女性伴侣在ALUNBRIG治疗期间使用有效避孕措施，并在最终剂量后至少3个月。

　　不孕症：ALUNBRIG可能导致男性生育能力下降。

　　儿科用药： ALUNBRIG在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

　　老年人使用： ALUNBRIG的临床研究没有包括足够数量的65岁及以上的患者，以确定他们对年轻患者的反应是否不同。在ALTA的222名患者中，19.4%为65-74岁，4.1%为75岁或以上。在≥65岁的患者和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的临床相关差异。

　　肝脏或肾脏损伤： 对于轻度肝功能损害或轻度或中度肾功能损害的患者，不建议调整剂量。ALUNBRIG在中度或重度肝功能损害或严重肾功能不全患者中的安全性尚未得到研究。
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