布加替尼（Brigatinib）说明书

　　布加替尼是一种口服抑制剂，受体酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶(ALK)和具有潜在抗肿瘤活性的表皮生长因子受体(EGFR)。布加替尼 结合并抑制ALK激酶和ALK融合蛋白以及EGFR和突变形式。这导致ALK激酶和EGFR激酶的抑制，破坏它们的信号传导途径并最终抑制易感肿瘤细胞中的肿瘤细胞生长。另外，AP26113似乎克服了基于突变的抗性。ALK属于胰岛素受体超家族，在神经系统发育中起重要作用; ALK失调和基因重排与一系列肿瘤有关。EGFR在多种癌细胞类型中过表达。

　　布加替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂和抗肿瘤药，用于治疗选定形式的晚期非小细胞肺癌。布加替尼与治疗期间血清氨基转移酶水平的适度短暂升高相关，但尚未与临床上明显的急性肝损伤相关。

适应症

　　布加替尼适用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，这些患者已进展或对克唑替尼不耐受。

　　根据肿瘤反应率和反应持续时间，该指征在加速批准下获得批准[见临床研究 ]。对该指征的持续批准可能取决于验证试验中的临床益处的验证和描述。

　　剂量和给药

　　推荐剂量

　　布加替尼推荐的给药方案是：

　　· 前7天每天口服90毫克;

　　· 如果在前7天内耐受90 mg，则每日一次口服剂量增加至180 mg。

　　给予布加替尼直至疾病进展或不可接受的毒性。

　　如果由于不良反应以外的原因导致布加替尼中断14天或更长时间，则每天一次，每次90毫克恢复治疗，持续7天，然后增加至先前耐受的剂量。

　　布加替尼可以带或不带食物。指导患者吞服整个药片。不要压碎或咀嚼片剂。

　　如果在服用剂量后遗漏了布加替尼剂量或出现呕吐，则不要给予额外剂量并在预定时间服用下一剂布加替尼。

　　不良反应的剂量修改

  一旦减少不良反应，不要随后增加布加替尼的剂量。如果患者不能耐受每日一次60毫克的剂量，则永久性地停用布加替尼。

表2中提供了布加替尼用于治疗不良反应的剂量修改建议。

表2：针对不良反应的推荐布加替尼剂量修改

间质性肺病(ILD)/肺炎[见警告和预防措施 ]

　　1级

　　如果在治疗的前7天内出现新的肺部症状，则扣留布加替尼直至恢复至基线，然后以相同剂量恢复，如果怀疑患有ILD /肺炎，则不会升级至180 mg。

　　如果在治疗的前7天后出现新的肺部症状，则扣留布加替尼直至恢复至基线，然后以相同剂量恢复。

　　如果再次出现ILD /肺炎，则永久停止布加替尼。

　　2年级

　　如果在治疗的前7天出现新的肺部症状，则扣留布加替尼直至恢复至基线。如果怀疑患有ILD /肺炎，则在下次较低剂量时恢复(表1)并且不会升高剂量。

　　如果在治疗的前7天后出现新的肺部症状，则扣留布加替尼直至恢复至基线。如果怀疑患有ILD /肺炎，则在下次较低剂量时恢复(表1); 否则，以相同的剂量恢复。

　　如果再次出现ILD /肺炎，则永久停止布加替尼。

　　3年级或4年级

　　永久停止布加替尼治疗ILD /肺炎。

　　高血压[见警告和预防措施 ]

　　3级高血压(SBP大于或等于160 mmHg或DBP大于或等于100 mmHg，医学干预指示，超过一种抗高血压药物，或比以前使用的强化治疗指示)

　　扣留布加替尼直至高血压恢复至1级或更低(SBP低于140 mmHg且DBP低于90 mmHg)，然后在下一个较低剂量恢复布加替尼(表1)。

　　复发：扣留布加替尼直至恢复至1级或更低，并在下次较低剂量恢复(表1)或永久停止治疗。

　　4级高血压(危及生命的后果，指示紧急干预)

　　扣留布加替尼直至恢复到1级或更低，然后恢复到下一个较低剂量(表1)或永久停止治疗。

　　复发：永久停止布加替尼再次发生4级高血压。

　　心动过缓(HR小于60 bpm)[见警告和预防措施]

　　症状性心动过缓

　　扣留布加替尼直至恢复无症状的心动过缓或静息心率为60 bpm或以上。

　　如果发现已知引起心动过缓的伴随药物并停药或剂量调整，则在恢复至无症状性心动过缓或静息心率为60 bpm或以上时，以相同剂量恢复布加替尼。

　　如果没有发现已知引起心动过缓的伴随药物，或者如果没有停止或剂量调整供应伴随药物，则在恢复无症状性心动过缓或静息心率为60 bpm或以上时，以下次较低剂量(表1)恢复布加替尼。

　　心动过缓伴有危及生命的后果，紧急干预表明

　　如果没有确定供应的伴随药物，则永久停止布加替尼。

　　如果确定并停止或剂量调整供应伴随药物，则在恢复至无症状心动过缓或静息心率为60 bpm或以上时，以下次较低剂量(表1)恢复布加替尼，并根据临床指示进行频繁监测。

　　重复：永久停止布加替尼。

　　视觉障碍[见警告和预防措施 ]

　　2级或3级视力障碍

　　扣留布加替尼直至恢复到1级或基线，然后在下一个较低剂量恢复(表1)。

　　4级视力障碍

　　永久停止布加替尼。

　　肌酸

　　3级CPK标高(大于5.0 x ULN)

　　扣留布加替尼直至恢复到1级或更低(小于或等于2.5 x ULN)或基线，然后以相同剂量恢复布加替尼。

　　磷酸激酶(CPK)升高[见警告和预防措施 ]

　　4级CPK升高(大于10.0 x ULN)或3级升高复发

　　扣留布加替尼直至恢复至1级或更低(小于或等于2.5 x ULN)或基线，然后以下一个较低剂量恢复布加替尼(表1)。

　　脂肪酶/淀粉酶升高[见警告和预防措施 ]

　　3级脂肪酶或淀粉酶升高(大于2.0 x ULN)

　　扣留布加替尼直至恢复到1级或更低(小于或等于1.5 x ULN)或基线，然后以相同剂量恢复布加替尼。

　　4级脂肪酶或淀粉酶升高(大于5.0 x ULN)或3级升高的复发

　　扣留布加替尼直至恢复到1级或更低(小于或等于1.5 x ULN)或基线，然后在下一个较低剂量恢复布加替尼(表1)。

　　高血糖[见 警告和预防措施 ]

　　3级(大于250 mg / dL或13.9 mmol / L)或更高

　　如果通过最佳医疗管理无法实现足够的高血糖控制，则扣留布加替尼直至达到足够的高血糖控制并考虑减少至下一剂量(表1)或永久停止布加替尼。

　　其他

　　3年级

　　扣留布加替尼直至恢复至基线，然后以相同剂量恢复。

　　复发：扣留布加替尼直至恢复到基线，然后在下一个较低剂量恢复或停止布加替尼(表1)。

      4年级

　　首次发生：要么停止布加替尼直至恢复到基线并在下一个较低剂量恢复(表1)或永久停止。

　　永久停止布加替尼复发。

注意事项

　　间质性肺病(ILD)/肺炎

　　布加替尼发生了与间质性肺病(ILD)/肺炎相关的严重，危及生命和致命的肺部不良反应。

　　在ALTA试验中，在90 mg组(每天一次90 mg)中，3.7%的患者发生ILD /肺炎，在90→180 mg组中发生9.1%的患者(180 mg，每日一次，7天铅 - 每天一次90毫克)。

　　与可能的ILD /肺炎一致的不良反应发生在早期(在布加替尼开始的9天内;中位发作为2天)的6.4%的患者中，3至4级反应发生在2.7%。

　　监测新的或恶化的呼吸道症状(例如， 呼吸困难，咳嗽等)，特别是在布加替尼开始的第一周。在任何呼吸道症状出现新的或恶化的患者中扣留布加替尼，并及时评估ILD /肺炎或呼吸道症状的其他原因(如肺栓塞，肿瘤进展和感染性肺炎)。对于1级或2级ILD /肺炎，恢复至基线后恢复布加替尼并根据表1减少剂量或永久停止布加替尼。永久停用布加替尼治疗3级或4级ILD /肺炎或1级或2级ILD /肺炎复发[见剂量和给药和 不良反应 ]。

　　高血压

　　在ALTA中，高血压报告在接受布加替尼的90 mg组中有11%的患者和在90→180 mg组中有21%的患者。总体上，5.9%的患者发生3级高血压。

　　用布加替尼治疗前控制血压。在布加替尼治疗期间监测血压2周后至少每月一次。尽管采用了最佳的抗高血压治疗，仍然保留布加替尼 治疗3级高血压。在解决或改善1级严重程度后，以减少的剂量恢复布加替尼。考虑用布加替尼治疗4级高血压或3级高血压复发永久停止治疗[见剂量和给药和 不良反应 ]。

　　将布加替尼与导致心动过缓的抗高血压药联合使用时要谨慎[见心动过缓 ]。

　　心动过缓

　　布加替尼可发生心动过缓。在ALTA中，90 mg组患者中5.7%的患者心率低于50次/分钟(bpm)，而90→180 mg组患者的心率低于50%。在90mg组中1名(0.9%)患者发生2级心动过缓。

　　用布加替尼治疗期间监测心率和血压。如果同时使用已知导致心动过缓的药物，则更频繁地监测患者[见高血压 ]。

　　对于症状性心动过缓，扣留布加替尼并检查已知引起心动过缓的伴随药物。如果发现已知引起心动过缓的伴随药物并停药或剂量调整，则在解决症状性心动过缓后以相同剂量恢复布加替尼; 否则，在解决症状性心动过缓后减少布加替尼的剂量。如果没有发现有助于同时服用的药物，请停止使用布加替尼治疗危及生命的心动过缓[见剂量和用法 ]。

　　视觉障碍

　　在ALTA中，报告了在90 mg组中接受布加替尼的患者中有7.3%的患者，包括视力模糊，复视和视力下降的不良反应，以及在90→180 mg组中接受10%的患者。在90→180mg组中，每个患者发生3级黄斑水肿和白内障。

　　建议患者报告任何视觉症状。扣留布加替尼并对患有2级或更高严重程度的新视力症状或恶化视力症状的患者进行眼科评估。在将2级或3级视力障碍恢复至1级严重程度或基线后，以减少的剂量恢复布加替尼。使用布加替尼永久停止治疗4级视力障碍[见剂量和给药和不良反应 ]。

　　肌酸磷酸激酶(CPK)升高

　　在ALTA中，在90mg组中接受布加替尼的患者中有27%发生肌酸磷酸激酶(CPK)升高，在90mg→180mg组中接受48%的患者。在90mg组中，3-4级CPK升高的发生率为2.8%，在90→180mg组中为12%。

　　CPK升高的剂量减少发生在90mg组中1.8%的患者和90→180mg组中的4.5%。

　　建议患者报告任何无法解释的肌肉疼痛，压痛或虚弱。在布加替尼治疗期间监测CPK水平。扣留布加替尼用于3级或4级CPK升高。一旦到1级或基线分辨率或恢复，在相同的剂量或以降低的剂量恢复布加替尼如表2中描述的[见剂量和给药方法和 不良反应。

　　胰酶升高

　　在ALTA中，90mg组中27%的患者发生淀粉酶升高，90- 180mg组中39%的患者发生淀粉酶升高。90mg组中21%的患者发生脂肪酶升高，90- 180mg组中45%的患者发生脂肪酶升高。在90 mg组中，3.7%的患者发生3级或4级淀粉酶升高，在90→180 mg组中发生2.7%的患者。在90mg组中，4.6%的患者发生3级或4级脂肪酶升高，在90→180mg组中发生5.5%的患者。

　　用布加替尼治疗期间监测脂肪酶和淀粉酶。扣留布加替尼用于3级或4级胰酶升高。一旦到1级或基线分辨率或恢复，在相同的剂量或以降低的剂量恢复布加替尼如表2中描述的[见剂量和给药方法 和 不良反应。

　　胚胎 - 胎儿毒性

　　根据其作用机制和动物的发现，布加替尼在孕妇服用时会造成胎儿伤害。没有关于布加替尼在孕妇中使用的临床数据。在器官发生期间给予孕鼠布加替尼导致剂量相关的骨骼异常，剂量低至12.5 mg / kg /天(约为人类暴露的AUC，每天180 mg，每次180 mg)，以及植入后增加剂量为25毫克/千克/天(约为人类暴露量的1.26倍，每天一次180毫克)或更高时，体重减轻，畸形和胎儿体重下降。

　　建议孕妇对胎儿有潜在风险。建议具有生殖潜力的女性在布加替尼治疗期间使用有效的非激素避孕药，并在最终剂量后至少4个月。建议男性与具有生殖潜力的女性伴侣在治疗期间和最后一剂布加替尼后至少3个月使用有效避孕。  了解更多布加替尼资讯请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com 微信公众号：yikangxing全国免费服务热线：400-008-1867