AZD9291耐药后怎么办？新药布加替尼能行吗？

　　大部分肺癌患者的基因突变，都发生在EGFR这个基因上。这些肺癌患者使用第一代EGFR-TKI耐药后，比较幸运的是，有大约60%的患者出现T790M获得性耐药突变，可以使用第三代靶向药物奥希替尼(AZD9291)，虽然肺癌的药物已经更新到三代了，但终究还是逃不过耐药的命运，癌细胞总是倾向于产生随机的突变，来冲破靶向药物的围追堵截。

　　AZD9291耐药的原因?

　　几乎所有的药物治疗都会出现耐药现象，其根本原因是由于癌细胞的异质性以及动态变化。在一个大的肿瘤组织中，几乎没有两个癌细胞是完全相同的——这就像人类社会有六七十亿人口，作为人类这个物种，每个人都有相同的一面(都有两只手、一个鼻子、一张嘴等)，但全世界很难找到两个完全一模一样的人(即使是同卵双胞胎，也是有差异的)。

　　之前我们就讨论过9291耐药后的处理办法——我们先来介绍一款新药布加替尼(AP26113)

　　布加替尼(AP26113)在2016年被美国FDA批准治疗肺癌。是一种ALK和EGFR双靶点口服小分子抑制剂。

　　ALK靶点:

　　2017年4月28日，美国FDA加速批准了布加替尼(AP26113)用于治疗接受Crizotinib(克唑替尼)治疗后疾病进展或不耐受的转移性ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。剂量每天180mg。

　　布加替尼主要是针对ALK继发耐药突变，即克唑替尼耐药后产生的激酶区的二次突变，它能覆盖的位点较多，对F1174C, L1196M, S1206R, E1210K, F1245C,以及G1269S的突变都有明确抑制，但对L1198F、S1206C/Y原发耐药。

　　ALK靶点相关研究：ALTA试验共纳入了222位患者，随机分为两组。

　　一组每日口服90毫克布加替尼。

　　另一组每日口服90毫克布加替尼，一周后用药剂量增加为每日180mg。

　　结果显示：

　　在入组的时候有脑转移的患者中，90mg组颅内ORR为42%，180mg组颅内ORR为67%。

　　最常见的副反应为恶心、呕吐、乏力、咳嗽和头痛(发生率均>25%)。最常见的严重不良反应为肺间质性疾病/肺炎。

　　致死性不良反应发生概率为3.7%，包括间质性肺炎、猝死、呼吸困难、呼吸衰竭、肺栓塞、细菌性脑膜炎、尿脓毒病等(间质性肺炎2例，剩余均1例)。

　　也有出现视力障碍的患者。两组因不良不能耐受永久停药的发生率为2.8%(90mg组)和8.2%(180mg组)。

　　EGFR靶点：

　　据美国科学期刊Nature Communication报导，布加替尼与 cetuximab(西妥昔单抗)或者panitumumab(帕尼单抗)联用，可以有效抑制对9291产生耐药性的携带EGFR C797S的肿瘤细胞。

　　使用第三代EGFR抑制剂9291产生耐药性的患者当中，很多会产生携带EGFR C797S新突变的肿瘤细胞。

　　这些肿瘤细胞不受9291的限制，可以大量增殖。

　　奥希替尼是针对T790M突变的靶向药物，然而C797S位点的突变会导致患者对奥希替尼产生耐药。

　　(目前，针对第三代靶向药物耐药机制，除了EGFR基因本身产生的耐药突变外(C797S、L718Q，L844V、G796D等)，其他还有C-Met扩增，BRAF突变，表型转换等都能引起第三代靶向药物的耐药)。

　　并且研究显示绝大多数的C797S突变患者，T790M仍保持阳性。

　　C797S/T790M双阳患者能否从靶向药物中获益还要看两者所呈现的排列方式：

　　1、对于C797S突变与T790M突变呈顺式排列的患者，目前还没有有效的靶向治疗方式;

　　2、而对于C797S突变与T790M突变呈反式排列的患者，已经有研究显示可以从吉非替尼联合奥希替尼中获益。

　　但是，吉非替尼联合奥希替尼的治疗方式对C797S/T790M/19-del或L858R三阳突变是无效的。

　　肺癌细胞发生上述EGFR 19缺失突变+T790M突变+C797S突变者，称为EGFR基因3突变肺癌细胞。

　　将有这3突变的癌细胞中，分别加入不同浓度的吉非替尼、奥希替尼、布加替尼。

　　结果发现：将这种癌细胞杀死所需要的药物浓度，布加替尼最低，说明这种3突变癌细胞对布加替尼最敏感，疗效最好。

　　研究显示C797S/T790M/19-del或L858R三阳突变可从布加替尼中获益，并且布加替尼联合抗EGFR单抗的治疗方式对三阳突变更有效。

　　当然，布加替尼对C797S/T790M/L858R的三阳突变也有效，但效果要稍逊于C797S/T790M/19-del三阳突变。

　　另外，值得一提的是，当治疗接种有这种3突变肺癌小鼠的时候，单独布加替尼不理想。

　　但是，布加替尼联合EGFR抗体西妥昔单抗时，能明显抑制肿瘤生长，而且随着生存时间延长，肿瘤体积还有继续缩小趋势(图中最下面的红色曲线)，而其它治疗组的肿瘤体积却在逐渐增大。

　　说明布加替尼联合西妥昔单抗时，能明显抑制肿瘤生长，治疗有效。

　　当布加替尼联合另外一个 EGFR抗体Panitumumab(帕尼单抗)时候，得到同样的效果。布加替尼+西妥昔单抗和布加替尼+帕尼单抗组的曲线几乎重合!都能很好地控制肿瘤生长。

　　本研究的结果显示，布加替尼联合cetuximab或panitumumab对于C797S/T790M/19-del三阳突变是有效的。

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