瑞格非尼治疗间质瘤的实验及探讨

　    这项由研究者发起的试验为III期GRID研究提供了理由，使得瑞格非尼作为转移性胃肠道间质瘤(GIST)患者的三线治疗获得了全球监管部门的批准。下面是在GIST中regorafenib的初始试验的基因型分析，长期安全性和活性结果分析报告。

　　该试验在至少有伊马替尼和舒尼替尼失败的成人转移性GIST患者中进行。患者口服瑞格非尼，每日一次160毫克，28天周期1-21天，休息7天。临床受益率(CBR)，定义为完全或部分反应(PR)，或每个RECIST 1.1持续≥16周的稳定疾病，无进展生存期(PFS)，总生存期(OS)，长期安全性数据和代谢评估功能成像的反应。

　　33名患者接受了至少一剂瑞格非尼。中位随访时间为41个月。33例患者中有25例记录到CBR [76%; 95%置信区间(CI)58%至89%]，包括6个PR。中位PFS为13.2个月(95%CI 9.2-18.3个月)，其中4名患者在研究结束时保持无进展，每项患者的临床获益超过3年(范围36.8-43.5个月)。中位OS为25个月(95%CI 13.2-39.1个月)。肿瘤携带KIT外显子11突变的患者表现出最长的中位PFS(13.4个月)，而KIT / PDGFRA野生型，非SDH缺陷肿瘤患者的PFS中位数为1.6个月(P<0.0001)。长期安全概况与以前的报告一致; 手足皮肤反应和高血压是减少剂量的最常见原因。值得注意的是，瑞格非尼诱导了SDH缺陷型GIST的客观反应和持久益处。

　　使用瑞格非尼治疗的转移性GIST患者的长期随访表明，原发性KIT外显子11突变和SDH缺陷型GIST患者特别有益。经常需要剂量修改来管理与治疗相关的毒性。

　　该试验的主要疗效目标是临床受益率(CBR)，定义为每个RECIST 1.1持续≥16周的确诊完全反应(CR)或部分反应(PR)或稳定疾病(SD)的患者比例。次要疗效目标包括PFS(定义为从注册日期到任何原因导致的客观疾病进展或死亡的时间;没有疾病进展的患者在上次疾病评估之日进行审查); 操作系统(定义为从登记日期到死亡日期或最后一次活着的日期); 比较每个EORTC标准的FDG-PET成像变化，从基线到第1周的第1周结束的瑞格非尼给药，与计算机断层扫描(CT)肿瘤评估反应，PFS和OS进行比较; 原发性GIST基因型与FDG-PET反应，CT肿瘤反应，CBR和PFS的关系。根据不良事件4.0的常用术语标准评估毒性。

　　所有接受至少一剂研究药物的登记患者都有资格进行功效和毒性分析。计算CBR的百分之九十五的双侧精确二项式置信区间。使用Kaplan-Meier方法估计PFS和OS。使用Kaplan-Meier方法进行反向检查以计算中位随访。通过Fisher's精确和对数秩检验，适当地评估CBR，PFS和基因型和FDG-PET反应的最佳总体反应的差异的成对比较。双侧P <0.05定义统计学显着性。STATA v 13(StataCorp，College Station，TX，USA)用于所有分析。

　　33例患者中有25例确诊临床获益[76%; 95%置信区间(CI)58%至89%]，包括6个PR和19个持续至少16周的SD实例。5名患者经历SD <16周，2名患者在第一次肿瘤评估时表现出疾病进展，并且1名患者由于在第一次疾病评估之前停止研究而无法评估反应。在经历PR的6名患者中，2名患者具有SDH缺陷的肿瘤 - 不激活KIT / PDGR突变的疾病亚型，2名患有外显子11突变，1名患有外显子9突变，1名具有未知突变状态。

　　总PFS中位数为13.2个月(95%CI为9.2-18.3个月。根据RECIST标准，20名患者记录了进行性疾病，4名患者死亡，未记录疾病进展，2名患者未确诊疾病进展并在随访期间死亡。

　　研究结束时共有9名患者(27%)存活; 中位OS为25个月(95%CI 13.2-39.1个月)，1年生存率为79%(95%CI 61%至89%)。中位OS在基因型之间没有统计学差异(P = 0.77)。

　　我们的GIST患者队列以前至少经历过伊马替尼和舒尼替尼的治疗失败; 然而，瑞格非尼为一部分患者提供了长期益处，特别是患有SDH缺陷和原发外显子11突变肿瘤的患者。尽管由于毒性导致的剂量修改非常常见，但药物停用很少，并且一小部分患者仍然接受瑞格非尼治疗超过3年。瑞格非尼在特定难治性GIST分子亚型中的活性增加值得进一步研究。
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