日本批准瑞格非尼用于转移性结直肠癌治疗

       Stivarga是由拜耳开发的多种激酶的抑制剂，由Bayer和Onyx在美国共同推广。2011年，拜耳与Onyx达成协议，根据该协议，Onyx获得Stivarga在肿瘤学领域全球净销售额的特许权使用费。

　　MHLW对Stivarga的批准是基于来自国际多中心关键期III期CORRECT(标准治疗失败后用瑞格非尼或安慰剂治疗的结直肠癌)试验的数据，该试验评估了regorafenib加上最佳支持治疗(BSC)与安慰剂加BSC的患者与mCRC，其疾病在批准的标准疗法后进展。CORRECT研究包括日本的 20个地点。2013年3月25日日本批准Stivarga (regorafenib)片剂用于治疗患有转移性结肠直肠癌的治疗。

　　在美国，Stivarga适用于治疗mCRC患者，这些患者之前曾接受氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，抗VEGF治疗，如果是KRAS野生型，抗EGFR治疗。它还适用于治疗患有局部晚期，不可切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)的患者，这些患者之前曾接受过甲磺酸伊马替尼和苹果酸舒尼替尼治疗。

　　在所有临床试验中，1200名STIVARGA治疗患者中有0.3%发生严重药物诱导的肝损伤，致命结果。在转移性结直肠癌(mCRC)中，STIVARGA组中1.6%的患者和安慰剂组中0.4%的患者发生致命性肝衰竭; 所有肝功能衰竭的患者都有肝脏转移性疾病。在胃肠道间质瘤(GIST)中，STIVARGA组中0.8%的患者发生致命性肝功能衰竭。

　　在开始STIVARGA之前获得肝功能检查(ALT，AST和胆红素)，并在治疗的前2个月至少每2周监测一次。此后，按临床指示每月或更频繁地监测。在经历肝功能检查升高的患者中每周监测肝功能检查，直至改善至正常上限(ULN)或基线值的3倍以下。根据肝功能检查或肝细胞坏死升高所表现的肝毒性的严重程度和持续性，暂时保留然后减少或永久停用STIVARGA。

　　STIVARGA导致出血发生率增加。SMPARGA的总发病率(1-5级)分别为21%和11%，而mCRC和GIST患者的安慰剂分别为8%和3%。在632例(0.6%)STIVARGA治疗的患者中有4例发生致命性出血，并涉及呼吸道，胃肠道或泌尿生殖道。对患有严重或危及生命的出血患者永久停用STIVARGA，并在接受华法林治疗的患者中更频繁地监测INR水平。

　　STIVARGA导致手足皮肤反应(HFSR)(也称为手掌 - 足底红斑感觉[PPE])和严重皮疹的发生率增加，经常需要剂量调整。STIVARGA的总发生率分别为45%和67%，而mCRC和GIST患者的总安慰剂分别为7%和12%。3级HFSR发生率(mCRC为17%vs 0%，GIST为22%vs 0%)，3级皮疹(mCRC为6%vs <1%，GIST为7%vs 0%)，红斑严重不良反应多形性(mCRC中0.2%对比0%)和史蒂文斯 - 约翰逊综合征(mCRC中0.2%对比0%)在STIVARGA治疗的患者中更高。在所有临床试验中，1200名STIVARGA治疗患者中有0.17%发生了毒性表皮坏死松解症。扣留STIVARGA，根据皮肤病毒性的严重程度和持续性，减少剂量或永久停药。

　　STIVARGA引起高血压发病率增加(mCRC分别为30%vs 8%，GTIV分别为59%vs 27%，STIVARGA分别为安慰剂组)。在所有临床试验中，1200名STIVARGA治疗患者中有0.25%发生高血压危象。在血压得到充分控制之前，不要启动STIVARGA。每周监测治疗前6周的血压，然后每个周期，或更频繁地监测临床指示的血压。暂时或永久扣留STIVARGA治疗严重或未控制的高血压。

　　STIVARGA增加了心肌缺血和梗死的发生率(STIVARGA为1.2%，安慰剂为0.4%)。在患有新的或急性心肌缺血或梗塞的患者中扣留STIVARGA，并且如果潜在益处超过进一步心脏缺血的风险，则仅在解决急性心脏缺血事件后恢复。

　　在所有临床试验中，1200例STIVARGA治疗患者中有1例发生了可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)。用MRI确认RPLS的诊断，并在发生RPLS的患者中停用STIVARGA。

　　在临床试验中，1200名接受STIVARGA治疗的患者中有0.6%发生胃肠道穿孔或瘘管。在GIST中，2.1%(4/188)的STIVARGA治疗患者出现胃肠瘘或穿孔：其中2例胃肠穿孔致命。对发生胃肠穿孔或瘘管的患者永久停用STIVARGA。

　　STIVARGA治疗应在预定手术前至少2周停止。手术后恢复治疗应根据临床判断足够的伤口愈合情况。伤口裂开患者应停用STIVARGA。

　　施用于孕妇时，STIVARGA会对胎儿造成伤害。治疗期间和治疗结束后2个月内使用有效的避孕措施。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服用该药物时怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。

　　由于许多药物在人乳中排泄，并且由于STIVARGA护理婴儿可能出现严重不良反应，因此应考虑药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。

　　在SCRARGA治疗的患者中，最常观察到的药物不良反应(> 30%)与安慰剂治疗的mCRC患者相比，分别为：虚弱/疲劳(64%vs 46%)，食欲减退和食物摄入(47%vs 28) %)，HFSR / PPE(45%vs 7%)，腹泻(43%vs 17%)，粘膜炎(33%vs 5%)，体重减轻(32%vs 10%)，感染(31%vs 17%) ，高血压(30%vs 8%)和发音困难(30%vs 6%)。

　　STIVARGA治疗患者与安慰剂治疗患者中最常见的药物不良反应(> 30%)分别为：HFSR / PPE(67%vs 15%)，高血压(59%vs 27%)，虚弱/疲劳(52%vs 39%)，腹泻(47%vs 9%)，粘膜炎(40%vs 8%)，发音困难(39%vs 9%)，感染(32%vs 5%)，食欲减退和食物减少摄入量(31%对21%)和皮疹(30%对3%)。
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