印度癌症中心实验瑞格非尼治疗结直肠癌的结果

      背景：

　　Regorafenib是一种多激酶抑制剂(MKI)，被批准用于多重预治疗的转移性结直肠癌(mCRC)。据我们所知，这是来自印度的regorafenib的第一份报告。

　　根据世界卫生组织的最新估计，结肠直肠癌是印度诊断出的第四大常见癌症。尽管有效的治疗策略在过去几十年中稳步改善了结果，但高发病率以及对印度年轻人群中较高的前期转移性疾病的偏好使其成为一个重要的健康问题。瑞格非尼是一种多激酶抑制剂(MKI)，对血管内皮生长因子受体1-3(VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3)，PDGFRB，FGFR1，RAF和突变致癌激酶KIT，RET和BRAF具有强效抑制活性。III期CORRECT试验显示，与预处理的mCRC中的安慰剂相比，瑞格非尼的总生存获益为1.4个月。试验中只有15%的亚洲患者。已知的是，某些药物可以在毒性和有效性型材根据种族。出于这个原因，III期CONCUR试验旨在评估瑞格非尼在更广泛的亚洲人群中的结果，这些人群来自中国大陆，香港，韩国，台湾和越南的转移性CRC。该研究证实，与安慰剂相比，regorafenib的总生存优势也见于亚洲人群。然而，这些研究都没有招募来自印度的患者，据我们所知，没有关于瑞格非尼在印度人群中的毒性和疗效的数据。本次审核旨在报告在过去两年中使用瑞格非尼治疗我中心治疗的mCRC的副作用和早期结果。

　　材料与方法：

　　2013年6月至2015年9月印度研究中心使用瑞格非尼治疗的23例转移性结直肠腺癌的病例。其中12名患者接受了regorafenib作为患者计划的一部分。患者在开始瑞格非尼时的表现状态为ECOG 0-2。先前接受氟嘧啶类化疗，奥沙利铂和伊立替康治疗的患者考虑接受瑞格非尼治疗。当指出并且可行时，在regorafenib之前也使用贝伐单抗的抗VEGF治疗，并且在KRAS野生型中，使用西妥昔单抗的抗EGFR治疗。所有患者在瑞格非尼治疗前至少接受过两次非交叉耐药治疗。

　　靶向治疗：瑞格非尼以160mg的起始剂量使用，每天一次，连续三周，然后休息一周。然而，在最初几个治疗的患者中对该剂量的耐受性差，促使后续患者的起始剂量降低。根据治疗医师决定的患者耐受性，在剩余患者中起始剂量为120mg，剂量递增或降低。使用的最小剂量为80mg，最大剂量为160mg，每天一次。瑞格非尼在早餐后半小时早上给予一次。在II级手足综合征(HFS)的情况下，药物被停用至少一周或直到毒性消失，然后以相同剂量重新开始。如果是复发性II级HFS或单次III级HFS，则剂量减少40 mg。对于除药物相关的发热和背痛之外的所有III级毒性，剂量减少40mg。如果保守和对症治疗未能控制发热和背痛7天，则考虑减少剂量。

　　毒性和反应评估：由治疗医师记录毒性并报告。当临床评估和相关研究显示没有发热或背痛的其他原因时，发热和背痛被认为是瑞格非尼诱导的，并且其与瑞格非尼开始时存在时间关联。如果需要，每周进行一次初始随访，第一周期为每周三次或更早。使用RECIST 1.1标准进行响应评估。如果临床指示，每三个月或更早地使用轴向成像模式进行响应评估。

　　统计分析：回顾性分析数据。从瑞格非尼治疗开始至放射学证实的疾病进展，计算无进展存活率。从瑞格非尼开始至最后一次随访日期计算中位随访时间。在本报告发布时，有5名患者仍在接受治疗。2015年9月15 日对数据进行了审查，以计算无进展生存期(PFS)和中位随访时间。

　　结果：

　　本研究中患者的中位年龄为50岁。性别分布12名男性和11名女性患者。几乎百分之四十的患者(9/23)出现了前期转移性疾病，而休息在初始治愈性意向治疗后复发。二十三名患者中有九名(39.1%)患有一种或多种患有糖尿病和高血压的共病，这是最常见的共病，每名患者共有五名患者。两名患者存在冠状动脉疾病。这些患者在用瑞格非尼治疗前接受了两次化疗的中位数。百分之二十六(6/23)和百分之三十九(9/23)的患者分别接受过西妥昔单抗和贝伐单抗治疗。在65.2%(15/23)的病例中，至少有一种III级或更高的非血液学毒性。最常见的III级不良事件为HFS，9例患者(39.1%)，皮疹5例(21.7%)，高血压5例(21.7%)，腰痛4例(17.4%)，疲劳3例(13%)，粘膜炎2例(8.7%)，发热2例(8.7%)，高胆红素血症1例(4.3%)。总体而言，最常见的不良事件是82.6%(19/23)患者的HFS和疲劳。在65.2%(15/23)患者中观察到II级及以上HFS强制药物中断。在任何患者中都没有III级或更高的血液学毒性。一名患者因高胆红素血症形式的III级肝毒性而需要停止治疗。平均药物持续时间为3.8个月。86.9%(20/23)患者需要减少剂量。由于对前十名患者中观察到的160mg剂量的耐受性差，开始时以13mg的较低剂量开始13名患者。只有3名患者可以耐受160mg的全剂量直至进展。观察到的不寻常的副作用是腰痛。在瑞格非尼开始和背痛发作之间存在明显的时间关联。4例患者因瑞格非尼引起III级背痛。所有4名患者均有II级或III级发热，其中3名患者也有III级疲劳。停用瑞格非尼后疼痛和发热得到缓解，并在7天的间隙后重新开始使用相同的剂量。两名患者复发III级疲劳并需要减少剂量，另外两名患者可以在相同剂量下成功继续。在本研究报告时，有5名患者仍使用瑞格非尼。所有患者在使用瑞格非尼时至少进行了一次反应评估。反应评估显示，作为进行性疾病的最佳反应为56.5%(13/23)，稳定疾病为34.8%(8/23)，部分反应为8.7%(2/23)患者。一名患者在使用瑞格非尼时出现III级高胆红素血症，并且在1.5个月后不得不停药。该患者的反应CT也显示此时的进展。研究人群的中位PFS为3个月，在检查时的中位随访时间为4.5个月。在本研究报告时，有5名患者仍使用瑞格非尼。所有患者在使用瑞格非尼时至少进行了一次反应评估。反应评估显示，作为进行性疾病的最佳反应为56.5%(13/23)，稳定疾病为34.8%(8/23)，部分反应为8.7%(2/23)患者。一名患者在使用瑞格非尼时出现III级高胆红素血症，并且在1.5个月后不得不停药。该患者的反应CT也显示此时的进展。研究人群的中位PFS为3个月，在检查时的中位随访时间为4.5个月。在本研究报告时，有5名患者仍使用瑞格非尼。所有患者在使用瑞格非尼时至少进行了一次反应评估。反应评估显示，作为进行性疾病的最佳反应为56.5%(13/23)，稳定疾病为34.8%(8/23)，部分反应为8.7%(2/23)患者。一名患者在使用瑞格非尼时出现III级高胆红素血症，并且在1.5个月后不得不停药。该患者的反应CT也显示此时的进展。研究人群的中位PFS为3个月，在检查时的中位随访时间为4.5个月。7%(2/23)患者。一名患者在使用瑞格非尼时出现III级高胆红素血症，并且在1.5个月后不得不停药。该患者的反应CT也显示此时的进展。研究人群的中位PFS为3个月，在检查时的中位随访时间为4.5个月。7%(2/23)患者。一名患者在使用瑞格非尼时出现III级高胆红素血症，并且在1.5个月后不得不停药。该患者的反应CT也显示此时的进展。研究人群的中位PFS为3个月，在检查时的中位随访时间为4.5个月。

　　Regorafenib以160 mg的标准剂量开始，最初的少数患者耐受性差，III / IV级药物相关不良事件发生率高。这导致频繁的药物中断和剂量减少，促使随后的患者的起始剂量降至120mg，目的是在没有III / IV级毒性的患者中将剂量升高至160mg。然而，没有开始使用这种较低剂量的患者可以升级至160mg的标准剂量。几乎三分之二的患者至少有一种III / IV级毒性。来自韩国的非临床试验报告中，37.5%的患者中观察到mCRC中使用regorafenib的III / IV级药物相关不良事件，这似乎远低于我们研究中所见(65.2%)。此外，在这两种正确的和同意试验，等级III / IV药物相关的不良事件为54%，而这又是低相比，我们的报告。86.9%的患者出现HFS和疲劳。与之前报告中的发病率相比，这一比例特别高，从17%到57%不等。与西方文献相比，印度人群中HFS的发病率与肾细胞癌中使用另一种MKI(舒尼替尼)相似。在9名患有III级严重程度的患者中，其中4名患者出现腰痛，这种副作用并非典型的regorafenib描述。如前所述，发烧和疲劳是这种腰痛的常见伴随，表明可能存在免疫介导机制。我们研究中药物的平均持续时间为3.8个月，在我们的研究中略长。尽管毒性率较高，但这一发现可归因于这样一个事实，即响应成像通常每三个月进行一次，作为我们中心标准实践的一部分，除非有临床指示，否则不会更早。

　　尽管大多数患者的剂量减少和改变，但PFS为3个月，与CONCUR试验中的PFS为3.2个月相当。尚未报告总生存期(OS)，因为仍有5名患者正在接受治疗。该研究的主要目的是强调即使起始剂量较低的瑞格非尼也具有较高的毒性。在没有其他治疗策略显示总体生存优势的环境中，regorafenib是一种昂贵的事情，成为适合患者的自动选择。然而，人们需要权衡这种治疗的风险和益处，因为有些适度的优势伴随着大量的副作用。
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