瑞戈非尼搭配FTD / TPI治疗结直肠癌是否更有帮助

       三氟尿苷/ tipiracil(FTD / TPI或TFTD，也称为TAS-102)被推荐用于治疗标准化疗难以治愈的转移性结直肠癌。瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，可阻断与血管生成，肿瘤发生和肿瘤微环境相关的几种蛋白激酶的活性。我们评估了FTD / TPI联合瑞戈非尼对结直肠肿瘤异种移植小鼠模型的抗肿瘤作用。我们还研究了当在体外依次与瑞戈非尼一起使用FTD时细胞毒性是否增强。

　　我们将结肠直肠癌细胞系SW620和COLO 205皮下植入裸鼠体内。从第1天到第14天每天两次口服FTD / TPI(150mg / kg /天)，并且在FTD / TPI后约2-4小时每天一次服用瑞戈非尼(10mg / kg /天)。对于体外细胞毒性测定，SW620细胞用FTD和瑞戈非尼如下处理：

　　(1)单独暴露于0.1-4.0μMFTD;

　　(2)依次暴露于0.1-4.0μMFTD24小时，然后10μM瑞戈非尼24小时;

　　(3)依次暴露于10μM瑞戈非尼24小时，然后0.1-4.0μMFTD持续24小时。

　　通过集落形成测定评估所有处理。通过蛋白质印迹评估参与FTD和瑞戈非尼的作用机制以及凋亡的分子。

　　结果显示，SW620和COLO 205异种移植物联合治疗对肿瘤生长的抑制率分别为86.4%和92.3%; 这显著优于两种评价的癌异种移植物的单一疗法后观察到的生长抑制(P <0.01)。因此，与结肠直肠癌异种移植物中的单一疗法相比，FTD / TPI与瑞戈非尼组合显着更有效。这种联合疗法耐受，没有20%的体重减轻和药物相关的死亡。FTD随后在SW620细胞中进行瑞戈非尼治疗显示出比单独FTD更强的细胞杀伤作用。相反，瑞戈非尼接着FTD治疗减弱了其细胞杀伤作用，而不是单独使用FTD。与单独的FTD相比，FTD接着瑞戈非尼降低胸苷合成酶(TS)并抑制ERK1 / 2(pERK1 / 2)的磷酸化，诱导促凋亡标志物，PARP裂解。相反，瑞戈非尼接着FTD诱导TS和pERK1 / 2。因此，接受瑞戈非尼治疗的FTD更有效，然后在体外进行FTD治疗。

　　在临床前模型中，FTD / TPI联合瑞戈非尼显著优于单药治疗。此外，接受瑞戈非尼治疗的FTD在体外比反之亦然更有效，这表明在使用瑞戈非尼之前使用FTD / TPI进行序贯治疗可能有助于治疗结直肠癌。
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