来那替尼获得HER2突变乳腺癌定向治疗数据

　　2018年4月14在芝加哥举行的AACR年会提供最新数据。人类表皮生长因子受体2(HER2)的突变被发现在一些雌激素受体(ER)阳性转移性乳腺癌病例中赋予对激素治疗的抗性，并且通过激素疗法氟维司群的双重治疗可以逆转抗性。

　　尽管由ER靶向治疗引起的乳腺癌复发和死亡率降低，但耐药的ER阳性转移性乳腺癌仍然是导致乳腺癌死亡的最常见原因，因为患者总是产生耐药性并停止对这些药物作出反应，

　　Nayar解释说，之前的研究已经确定了大约25-30%的ER阳性转移性乳腺癌患者的ER激活突变。“我们研究的目的是确定其他耐药机制，以帮助我们了解ER阳性乳腺癌如何对常用治疗产生抗药性，从而帮助开发新的生物标志物以应对转移性乳腺癌患者的新型治疗策略。”

　　作为Dana-Farber正在进行的项目的一部分，Nayar和Ofir Cohen博士是Broad Institute和Dana-Farber的共同主要作者，博士后研究员和计算生物学家，他和同事们使用全外显子组测序来研究转移性肿瘤活检。 ER阳性转移性乳腺癌患者对激素治疗有抗药性。在所检查的168名患者中，研究人员在12名患者中发现HER2突变。其中，8名患者的突变先前被确定为激活。Nayar及其同事随后检查了可用的治疗前原发活检组织，发现五分之四的活化突变患者没有预先存在HER2突变的证据，这表明这些HER2突变的获得是激素治疗的结果。

　　“令人惊讶的是，发现可以在转移性环境中获得HER2突变，这表明这些肿瘤会发展，这些HER2突变似乎是一种抵抗针对雌激素受体的疗法的机制，这解释了它们被获得的背景。”Ofir Cohen博士说道。

　　通过进一步分析，研究人员发现，在体外联合使用来那替尼和选择性ER降解剂氟维司群可以克服HER2突变介导的对激素治疗的抵抗。Nayar指出，这种双重治疗可能是乳腺癌患者的有效治疗策略，这些患者对获得性HER2突变的ER定向治疗具有抗性。

　　“在一名患者的转移性活检中发现获得性HER2突变促使他们进入氟维司群加来那替尼的II期试验，导致部分反应持续6个月，与我们的体外研究结果一致，显示来那替尼诱导的ER治疗重新敏感治疗，“纳亚尔说。

　　“我们的研究强调了对抗性转移性肿瘤进行分析的重要性，因为这些肿瘤可能具有可在原始肿瘤活检中不存在的靶向抗性机制，”Wagle说。“肿瘤的重复测序可以确定导致对治疗产生抗药性的新基因变化。这反过来又可以使医生根据患者肿瘤随时间的特定基因变化来个性化治疗。“

　　该研究的局限性包括少数患有HER2突变的患者和肿瘤活检的异质性。“这些是现实世界的样本，因此患者最初患有不同的癌症阶段，接受不同的治疗，并且具有不同的肿瘤特征，”Wagle说。此外，由于没有针对所有患者的初治活检，研究人员需要研究其他患者，以更准确地确定已经获得或预先存在突变的HER2突变患者的百分比。