来那替尼获得FDA批准用于HER2阳性乳腺癌

　　近日，美国食品和药物管理局(FDA)批准neratinib(来那替尼)预防早期HER2阳性乳腺癌患者的复发，这些患者已完成至少1年的术后曲妥珠单抗(Herceptin)治疗。

　　目前，HER2阳性乳腺的治疗已经取得了很大突破，尤其是曲妥珠单抗在辅助及新辅助化疗中的使用，显著改善了早期患者的预后并且有效的降低了转移的发生率[1]。尽管如此，1年曲妥珠单抗标准治疗之后，留给患者的就是漫长的等待和恐慌。那么，如何在曲妥珠单抗治疗后为患者继续保驾护航是临床医生面临的难题。来那替尼(neratinib)是一种口服的、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，通过阻止表皮生长因子受体(EGFR)、HER1、HER2和HER4信号通路转导，达到抑制肿瘤细胞生长的目的。2017年，来那替尼被FDA批准用于早期HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗后的扩展辅助治疗，并纳入NCCN指南推荐。不仅如此，后续的多个研究发现，来那替尼以卓越的疗效也在新辅助、晚期转移性以及HER2突变性乳腺癌中均发挥抗癌作用。

　　在获得批准的国际随机临床试验中，大约94%接受1年辅助neratinib治疗的患者在没有疾病复发的情况下仍然存活，而接受安慰剂的女性只有不到92%。

　　接受neratinib的试验参与者比接受安慰剂的患者更容易出现严重腹泻。26%的患者腹泻导致neratinib剂量减少，17%接受neratinib治疗的患者早期停用该药物。

　　尽管获得批准，但有几个因素 - 复发率的适度降低，尚未获得总生存率的数据以及高副作用率 - 意味着neratinib不太可能被这些患者广泛使用，Alexandra解释说Zimmer，医学博士，NCI 癌症研究中心女性恶性肿瘤分会。

　　然而，她补充说，“早期HER2阳性乳腺癌患者可以考虑使用奈拉替尼，临床特征表明复发的可能性更高”，例如在腋窝淋巴结中发现较大的肿瘤或癌细胞。

　　HER2：持续目标

　　过度表达HER2蛋白(HER2阳性癌症)的乳腺癌往往具有攻击性。靶向HER2的药物的可用性 - 开始于曲妥珠单抗的开发，现在包括帕妥珠单抗(Perjeta)，拉帕替尼(Tykerb)和曲妥珠单抗(麦角素)(Kadcyla™) - 显着改善了HER2阳性疾病患者的存活率。

　　不幸的是，手术后剩余的任何癌细胞都可能对最初的HER2靶向治疗产生抗性。开发Neratinib是为了通过以与曲妥珠单抗和其他HER2靶向药物不同的方式靶向HER2 信号传导途径来克服这种抗性。

　　在导致neratinib批准的试验中，超过2,800名已经完成长达2年曲妥珠单抗辅助治疗的女性被随机分配接受另外1年的neratinib或安慰剂。

　　该试验在其过程中有三个不同的药物赞助商，并且在试验期间对该研究设计进行了三次大的修改。在最终设计中，将两组患者的2年无病生存率和5年总生存率进行比较。FDA批准的依据是前2年的随访数据。

　　经过2年的随访，neratinib组女性患病复发风险降低33%：neratinib组70名女性复发，而安慰剂组为109名女性。

　　除了比安慰剂组中的女性更多的腹泻，接受neratinib的女性也经历了更多的恶心和呕吐。心脏问题是HER2靶向药物的一个问题，两组都很少见。

　　研究人员计划继续跟踪这些女性，以评估5年总生存率的可能差异。

　　HER2阳性疾病患者的另一种选择

　　针对HER2的疗法是一个快速发展的治疗领域。目前，许多患有高风险，早期HER2阳性肿瘤的女性在手术前或手术后开始接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。Zimmer博士解释说，目前的试验无法回答neratinib对这些女性有益。

　　“对于患者而言，重要的是要认识到FDA的批准并不意味着在接受曲妥珠单抗治疗一年后，每个HER2阳性乳腺癌患者都会使用这种药物，”她说。“这是可用治疗的另一种选择，患者应该与医生仔细讨论，在每种情况下考虑益处与副作用。”

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