EGFR + NSCLC中TKI Boom可能存在免疫治疗

　　EGFR基因突变是非小细胞肺癌患者中最常见的突变位点，该突变的大多数病人对靶向药物敏感，药物的选择也很多，一代药有易瑞沙、特罗凯、凯美纳，二代药有阿法替尼、达克替尼，三代药有奥西替尼等。在过去十年中，4种酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)已被批准用于EGFR阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。然而，近年来，研究者和患者都对免疫疗法的潜力感到好奇。这不应该强调奥希替尼(Tagrisso)等药剂的成功，但医学博士Christine Bestvina说。

　　“ 自2004年厄洛替尼(特罗凯)首次获得批准以来，EGFR突变肺癌领域取得了重大进展，”Bestvina说。“即使在刚刚过去的4年，我们从具有3个一线TKI的批准，以奥希替尼批准了。”

　　在2018年期间呈现OncLive ®最新非小细胞肺癌科学峰会™，Bestvina，芝加哥大学医学院血液学/肿瘤学系医学助理教授，讨论了EGFR阳性NSCLC的更新。

　　根据NCCN指南，推荐用于EGFR阳性NSCLC 患者一线使用4种TKI 。这些药物是厄洛替尼，阿法替尼(Gilotrif)，吉非替尼(易瑞沙)和奥希替尼。

　　Bestvina解释说，自从大约10年前获得批准以来，厄洛替尼一直是美国患者最喜欢的前线方法。与EGFR患者的化疗相比，可见无进展生存期(PFS)改善的证明突变。厄洛替尼可见的常见不良事件(AEs)包括皮疹，疲劳，腹泻和食欲不振。Bestvina说，

　　在全球范围内，吉非替尼一直是EGFR突变患者的首选TKI 。当与化学疗法组合时，该药剂也显示出PFS的改善。厄洛替尼的安全性与厄洛替尼的相似，即皮疹，腹泻和食欲不振。另外，用吉非替尼治疗的患者也可能经历口腔炎和神经毒性作用。根据单臂，IV期IFUM试验的结果，该药物于2015年获得FDA批准，其中吉非替尼在106治疗中的总反应率(ORR)为50%(95%CI，0.41-0.59) - 幼稚的EGFR阳性NSCLC 患者。

　　TKI批准的第三条前线是afatinib。Bestvina指出，阿法替尼的毒性很明显，高比例的患者会出现某种程度的腹泻，皮疹，口腔炎和厌食症。Afatinib最初由FDA于2013年批准用于治疗具有外显子19缺失或外显子21 L858R取代的转移性NSCLC患者。该指征在2016年扩大，包括在铂类化疗进展后患有鳞状组织学的患者。

　　FDA于2018年1月再次扩大了afatinib的适应症，包括转移性NSCLC患者的一线治疗，其肿瘤含有罕见的EGFRL861Q，G719X和/或S768I的更改。最近的扩展是基于II期LUX-Lung 2试验中的32名患者和称为LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的随机III期临床试验的结果。这些患者中阿法替尼的确诊ORR为66%( 95%CI，47%-81%)。

　　奥希替尼最近进入了这些患者的治疗领域。Bestvina解释说，这种TKI首先在患有T790M突变的患者中进行研究，T790M突变是最常见的前线TKI治疗的耐药突变。此外，与先前的TKI相比，奥希替尼的AE曲线得到改善，皮疹，腹泻和厌食程度较低，并且≥3级毒性显着降低。

　　“奥希替尼的另一个好处是出色的CNS活性，”Bestvina指出。“患者确实表现出CNS转移至奥希替尼的反应。与铂类化疗相比，CNS PFS显示出显着改善。”

　　这些在二线环境中的积极结果使研究人员相信它可能在一线环境中有益，这导致了FLAURA研究的启动。相该试验的III发现导致奥希替尼的FDA批准作为第一线治疗的NSCLC患者的肿瘤窝藏EGFR突变，包括外显子19缺失或外显子21 的L858R在2018年四月取代突变的3

　　对奥曲替尼的优越安全性特征在奥希替尼的前线FLAURA结果中得到了回应。Bestvina强调，在IV期疾病中，这一方面在治疗这些患者中起着非常重要的作用，因为护理主要被视为姑息治疗而非治疗。

　　尽管过去几年中肺癌免疫治疗试验一直在蓬勃发展，但具有可靶向突变的患者往往被排除在外。

　　“在我的临床经验中，患有EGFR突变的患者感到被遗忘;他们觉得他们已经被遗忘了这种免疫疗法'淘金热'，”Bestvina说。

　　一项包括一组患有EGFR突变的患者的试验是在三线设置中的durvalumab(Imfinzi)的ATLANTIC试验。即使在PD-L1表达组中，反应仍然限于12.2%，PFS为1.9个月。

　　Bestvina注意到pembrolizumab(Keytruda)在EGFR突变，PD-L1阳性，TKI初治的晚期NSCLC患者中的II期研究，作为该群体中单药免疫治疗的警示故事。在11名患者入组后，试验结果显示反应率为0.

　　然而，在PACIFIC研究中，EGFR阳性NSCLC 患者的PFS有一个受益趋势。但是，该患者组的总生存(OS)益处尚不清楚。

　　IMpower150研究观察了卡铂加紫杉醇和贝伐单抗(阿瓦斯汀)，有或没有atezolizumab(Tecentriq)。在EGFR / ALK阳性队列中，atezolizumab组有一个受益的趋势。意向治疗组EGFR和ALK改变的患者显示中位OS加用atezolizumab为19.8个月，而没有PD-L1抑制剂的患者为14.9个月(HR，0.76; 95%Cl，0.63-0.93)。

　　“如果你想为你的病人使用免疫疗法，最好将它与化疗结合起来，”Bestvina总结道。“ 继续澄清免疫治疗对EGFR阳性患者的作用。”

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