塞利尼索/ 鲁索替尼组合治疗早期活性，治疗耐受性 - 幼稚骨髓纤维化疗效如何？

根据2022年EHA大会期间提交的1期试验（NCT04562389）的数据，由selinexor（Xpovio）和ruxolitinib（Jakafi）组成的组合在第12周诱导了快速脾脏反应，并显示出治疗初期骨髓纤维化患者的可控毒性特征。

结果表明，75%的可评估患者（n = 8）在第12周用双药使脾脏体积减少至少35%（SVR35）。还发现该组合在该时间点诱导总症状评分（TSS）的快速降低。

“selinexor和ruxolitinib的组合具有良好的耐受性，并且具有可控的[不良]影响[AE]特征，”主要研究作者Haris Ali，MD，血液学和造血细胞移植系副教授，白血病科，希望之城综合癌症中心，及其同事在关于数据的海报中写道。“在接受每周一次口服40mg或60mg与标准剂量的ruxolitinib组合的治疗初为骨髓纤维化的患者中，没有观察到剂量限制性毒性[DLT]。

在JAK2V617F驱动的骨髓增殖性肿瘤的小鼠模型中，先前已发现该组合导致第28天白细胞，粒细胞，脾绿荧光蛋白阳性细胞和脾脏重量显着降低（P < .05）。

此外，已发现使用单药 selinexor 治疗导致 40% 的骨髓纤维化患者（其疾病对 JAK 抑制剂无效）在 24 周或更长时间时达到 SVR35。该药剂还被指出具有可接受的毒性特征。

1期试验招募脾脏容积为≥450厘米的初治性骨髓纤维化患者。3通过 MRI 或 CT 和动态国际预后评分系统中 1、中 2 或高危疾病。为了符合入组条件，患者还需要具有0至2的ECG体能状态，血小板计数为≥100×109/L.

在试验的剂量递增，即1a期部分，研究人员检查了该组合的2个剂量水平。那些接受剂量水平1（n = 3）方案的人以每周剂量40mg加ruxolitinib以15/20mg的标准每日两次剂量施用selinexor。那些在剂量水平2（n = 3）给予组合的人接受每周剂量为60mg的selinexor与标准ruxolitinib。

该研究的剂量扩展阶段将包括大约15名患者，他们将以推荐剂量与标准ruxolitinib联合接受每周selinexor。

试验的主要终点包括确定方案的最大耐受剂量和推荐的2期剂量，以及评估AE。次要终点包括SVR35，SVR25，TSS50，总生存期，贫血反应，AE，总反应率和药代动力学。通过智能手表进行的数字监控被用来检查生活质量，这是研究的探索性终点。

截至2022年5月1日，共有15名患者接受了该方案;3例患者接受40 mg的selinexor，12例接受60 mg的selinexor。研究参与者的中位年龄为64岁（范围，45-76岁）。大多数患者（n = 10）为男性。4例患者患有原发性血小板减少症，8例患有原发性疾病，3例患者患有真性红细胞增多症后。

DIPSS风险方面，5例患者出现中1危疾病，7例为中2危疾病，3例为高危疾病。此外，3例患者具有CALR的驱动突变，其余患者具有JAK2。15名患者中只有2名是输血依赖性患者。

所有接受至少1剂selinexor的患者均被纳入安全人群。8名患者被确定为脾脏可评估;这些患者在基线后接受了至少1次脾脏评估。此外，7名患者具有症状可评估性，因为他们有可用的数据，并且接受了至少12周的治疗。最后，10名患者是贫血的可贵的;这些患者在基线时是独立的输血，并且接受了至少8周的治疗。

其他数据显示，在接受至少8周治疗的10名输血不依赖患者中，有5名保持稳定的血红蛋白或血红蛋白水平改善。

在安全性方面，该方案最常见的治疗性AE包括恶心（1级，27%;2级，7%;3/4级，7%），味觉障碍（1级，20%;2，7%），低钠血症（1级，20%），头晕（1级，20%），呕吐（1级，13%;2，7%），头痛（1级，7%;2，13%），厌食（1级，7%;3/4级， 7%），心房颤动（3/4级，20%），生长迟缓（3/4级，7%），肺动脉高压（3/4级，7%），肿瘤溶解综合征（3/4级，7%），中性粒细胞减少（1级，13%;3/4级，20%），贫血（1级，7%;2级，13%;3/4级，20%）和血小板减少症（1级，7%;2级，7%;3/4级，27%）。

血液学毒性被注意到随着剂量的中断和减少而可逆。在最后一次随访时，53% 的患者减少了鲁索利替尼的剂量，20% 的患者减少了 selinexor 的剂量。

1 位患者在 5 个月后停止治疗，原因是头晕、心房颤动和肺动脉高压等不相关的 AEs。另一名患者在治疗8周后停止了治疗方案，因为他们的疾病进展为急性髓系白血病。如有需要，可联系医康行客服了解购买流程及鲁索替尼其他相关信息。