索拉非尼为转移性甲状腺癌供新的治疗选择 

　　国际III期试验的结果表明，索拉非尼(Nexavar)可能对局部晚期或转移性分化型甲状腺癌患者有效，而放射性碘治疗不再有效。接受索拉非尼治疗的患者在没有癌症进展的情况下比接受安慰剂的患者具有更长的存活期(无进展存活/ PFS)。

　　背景

　　大约95%的甲状腺癌被分类为由甲状腺滤泡细胞引起的乳头状或滤泡状。这些肿瘤细胞分化良好(看起来像正常甲状腺细胞)，它们趋向于缓慢增长相比甲状腺髓样癌和甲状腺未分化癌的看到的罕见高品位。乳头状癌和滤泡癌均被认为是可充分治疗的，并且对标准治疗如手术和放射性碘治疗反应良好。

　　然而，一小部分分化型甲状腺癌患者进展并成为放射性碘治疗无效的转移性疾病(难治性疾病)。具有放射性碘抗性的转移性癌症患者的治疗选择非常有限。尚未显示任何治疗可延长这些患者的生存期。在具有放射性碘抗性转移癌的患者中，仅10%至20%的患者在确诊后可存活10年。

　　从实验室研究中，在肿瘤细胞中证实了与甲状腺癌的发展和进展相关的若干变化。它包括导致蛋白质(细胞增殖促进激酶)慢性激活的BRAF和RAS基因突变，血管内皮生长因子(VEGF)，一种促进支持肿瘤生长所必需的新血管生成的蛋白质，并增加其受体VEGFR的产量。

　　索拉非尼是美国食品和药物管理局(FDA)批准的一种药物，用于治疗一些肾癌和肝癌患者，并抑制VEGFR和B-RAF蛋白的活性。此外，一些早期临床试验表明索拉非尼可能有效治疗放射性碘耐药的转移性甲状腺癌患者。

　　一个测试

　　在一项随机，双盲，安慰剂对照的DECISION试验中，417名放射性碘耐药的局部晚期或转移性分化甲状腺癌患者在14个月内进展为癌症。这项国际研究包括来自欧洲，亚洲和美国的乳头状癌，滤泡癌和低分化癌症患者。

　　试验的参与者被随机分配到口服摄取索拉非尼400毫克，每日两次或安慰剂。对安慰剂组中的患者进行“交叉研究”，其中癌症在研究期间已经进展并且能够接受索拉非尼治疗。

　　该试验的主要终点是患者在治疗开始后没有治疗进展而存活的时间段(无进展存活)，并通过独立筛查进行评估。次要终点是总生存率和客观反应率。

　　本研究由宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的Marcia Brose医学博士领导。拜耳医药制药和Onyx制药公司资助了这项考试。

　　结果

　　与安慰剂组相比，接受索拉非尼治疗的患者无进展生存期的统计学显着延长，安慰剂组为5.8个月，为10.8个月。无论患者的年龄，疾病程度或转移部位如何，均可观察到无进展生存期的延长。

　　没有患者做出完全反应。客观反应率，即肿瘤大小通过治疗可显着降低的患者比例，索拉非尼组为12%，安慰剂组为1%以下。

　　索拉非尼治疗组与安慰剂组患者的总生存率无差异。在没有客观反应的患者中，近42%的索拉非尼组在治疗开始后至少保持稳定6个月，而安慰剂组则为33%。

　　当癌症进展开始并开始接受索拉非尼治疗时，安慰剂组中大约70%的患者开始交叉。

　　在该研究中，61%的患者可获得有关BRAF和RAS突变的信息(索拉非尼组126例，安慰剂组130例)。这些基因突变与接受索拉非尼治疗的患者无进展生存期的延长无关。

　　几乎所有接受索拉非尼治疗的患者均观察到副作用。大多数副作用是轻微的，有手肢皮肤反应，腹泻，皮疹，疲劳和脱发。

　　尽管如此，索拉非尼组近三分之二的患者由于副作用暂时停止治疗或减少剂量，近19%完全停止治疗。

　　大约37%的索拉非尼患者和26%的安慰剂组患者出现严重不良事件。索拉非尼组的严重不良事件包括继发性癌症发展，呼吸困难和胸腔积液。心脏病发作导致的死亡也归因于索拉非尼。

　　2013年11月22日，FDA根据DECISION试验结果批准索拉非尼治疗放射性碘耐药转移性分化型甲状腺癌患者。

　　限制

　　“这种药物可以适用于放射性碘难治性转移性甲状腺癌患者已批准新FDA对病人好消息，说：”Kebebew医生我提到的是在美国国立癌症研究所癌症中心癌症内分泌专家是的。

　　然而，一些放射性碘的阻力，索拉非尼治疗转移性甲状腺癌可能产生显著的副作用，因为它们是发展缓慢的疾病，可能不具有所需的及时治疗，并我指出。鉴于这一事实部分响应并不只见于只有12%的患者，并选择以“治疗不完全缓解，以指导临床判断，多少迅速癌细胞已在这些患者中进行，也了解最快速进展的患者是否有对治疗有反应的倾向将是有益的。“

　　他继续Kebebew说，“虽然延缓疾病的进展是非常重要的”，并且“索拉非尼没有明确是否要提高总生存期。这对患者和医生的重要信息。”

　　评论

　　在随后的评论“的决定测试的结果，逐步建立了新的标准治疗放射性碘耐药，分化型甲状腺癌的”柳叶刀俄亥俄州立大学综合癌症中心Sigurdis Haraldsdottir医药MANISHA博士，沙医生描述道。

　　“对于安慰剂组中如此多的患者进行交叉试验并开始服用索拉非尼治疗时，总体生存率不会得到改善，”他们继续说道。

　　“整体而言，DECISION试验中出现的副作用与其他索拉非尼临床试验中所见的一致，”Haraldsdottir和Shah指出。“对于临床医生来说，考虑针对多种激酶(如索拉非尼)的药物常见效果会更好。”

　　“这些行为可能具有罕见的严重影响，如出血，血栓栓塞，肠穿孔和左心室功能障碍，”Haraldsdottir和Shah解释说。“因此，当患者接受索拉非尼治疗时，严格的监测，早期发现和对不良事件的反应至关重要。”

　　Kebebew强调，在这些患者中使用索拉非尼时，必须在治疗和副作用之间取得适当的平衡。“我们需要找到一个阈值，因为从具有这些副作用特征的药物判断，推迟其使用直到疾病进展迅速可能更好。
 

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