瑞戈非尼在胃肠癌中的基本原理以及实验分享

       胃肠道癌是最常见和最主要的恶性肿瘤，包括胃癌、结肠和直肠癌等。但它们并不是不治之症，依靠现在的医学技术，早期诊治可使5年生存率超过90%。

　　著名的南佛罗里达大学医学院肿瘤学副教授，以及Moffitt癌症中心胃肠肿瘤科医学肿瘤学家Richard Kim分享了他基于靶向肿瘤学中2个案例的治疗决策，来讨论瑞戈非尼在胃肠癌中的基本原理。
 

　　案例1

　　2016年2月

　　一名53岁的高加索男子向他的初级保健医生提出抱怨直肠出血和腹部压痛。他过去的病史包括高血压，控制良好的β受体阻滞剂，并且他的母亲死于乳腺癌。

　　他接受了结肠镜检查并进行了活检，并在右侧结肠中发现了溃疡性非阻塞性肿块。他的病理结果证实了分化差的腺癌。分子检测显示 BRAF 突变，微卫星稳定疾病。

　　腹部，骨盆和胸部的CT显示多个肝脏病变和右肺下叶的大结节。他后来被诊断出患有右侧结肠转移性腺癌TIVN0M1。
 

　　BRAF突变有什么意义?

　　BRAF突变是预测，在病人谁是BRAF -mutant往往有预后较差。大多数患有BRAF突变的患者往往患有右侧肿瘤。这些患者的中位总生存期(OS)为12至18个月。它比患有BRAF野生型的患者短得多，中位总生存期数大于2年。因此，这些类型的患者倾向于更具有侵袭性的疾病，并且该疾病倾向于对某些疗法具有抗性。

　　通常，至少在我的实践中，对于具有BRAF突变的患者，由于其较差的预后研究，我们倾向于使用更具侵袭性的疗法，例如甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶，伊立替康和奥沙利铂(FOLFIRNOX)加贝伐单抗。
 

　　在对生物治疗的反应方面，他的右侧肿瘤有何意义?

　　最近，关于右侧肿瘤与左侧肿瘤的比较，已经提供了大量数据。我们知道结肠肿瘤的侧面性是一个独立的预后因素。事实是，无论RAS状态如何，患有右侧肿瘤的患者往往比左侧肿瘤更差。你可以有BRAF -mutant或BRAF野生型，但如果你有一个右路肿瘤，你会倾向于做更坏。

　　来自CALGB / SWOG 80405(III期试验)的数据清楚地表明，无论RAS状态如何，右侧肿瘤都不会对EGFR靶向治疗产生反应。另一方面，在左侧肿瘤中，与VEGF药物相比，存在EGFR药物有益的趋势。在左侧肿瘤中，由于可能的总生存期益处，预先使用EGFR药物是合理的。然而，由于EGFR药物的毒性，美国的一些肿瘤学家将在左侧肿瘤上使用贝伐单抗。关于右侧肿瘤，至少在一线情况下，EGFR药物没有任何功效。因此，即使它们是RAS野生型并且具有右侧肿瘤，也不应该使用EGFR药物，并且[您应该]而是使用贝伐单抗与化学疗法。
 

　　是否应考虑手术或肝脏指导的方式?

　　手术只应在治疗环境或姑息治疗中考虑。显然，这名患者出现多发性肝脏病变和肺结节，很可能是不可切除的。至少在第一线研究中已经研究了肝脏定向疗法，例如钇-90(Y-90)或化学栓塞。去年有一项名为FOXFIRE的研究，该研究比较了化疗加选择性内照射(SIRT)与单独化疗的比较。2遗憾的是，尽管肝脏无进展生存期(PFS)有所改善，但OS或整体PFS没有改善。此外，由于Y-90或SIRT可能存在相当大的肝脏毒性，因此一般不建议在第一线进行肝脏定向治疗。

　　患者开始服用5-氟尿嘧啶，亚叶酸和奥沙利铂(FOLFOX)和贝伐单抗(阿瓦斯汀)。在治疗2级中性粒细胞减少症后，他的治疗耐受性良好。

　　三个月后，他的第二次随访扫描显示2例肝脏病变和肺部病变稳定性下降35%。他继续服用FOLFOX 6个月，然后由于1级神经病变转为卡培他滨(希罗达)和贝伐单抗。

　　2017年1月

　　患者在放射学和生物化学方面表现良好; 然而，11个月后，他出现间歇性呼吸急促，尽管他继续正常活动并且ECOG表现状态为1.成像显示新的3毫米肺部病变，胸膜病变大小增加，肝脏稳定病变。

　　患者接受了治疗伊立替康加vemurafenib(Zelboraf)和西妥昔单抗(Erbitux)并且表现良好4个月，但随后进展并开始使用瑞戈非尼(Stivarga)。
 

　　此时治疗有哪些选择?

　　患者接受了FOLFOX系列加贝伐单抗并取得了进展。然后问题变成了：现在患者失败了，你做了什么?耐火材料有两种选择。由于患者是KRAS野生型和BRAF突变体，人们可能会认为EGFR药物在这种情况下是一个很好的选择。但是，有一些数据会继续出现，表明如果你是BRAF - 突变，很可能你不会对EGFR药物做出反应。因此，除非我没有选择，否则我将推迟使用EGFR治疗。如果可以的话，我们留下临床研究。

　　此时我不会继续服用贝伐单抗，患者已经使用FOLFOX系列加贝伐单抗治疗，目前正在进行维持治疗。因此，您可以选择2种口服避孕药：瑞戈非尼和TAS-102(trifluridine / tipiracil; Lonsurf)。不幸的是，没有直接的研究，所以很难说在这个二线设置中应该使用哪一个。话虽如此，患有良好PS的患者有望获得这两种药物，希望其中一种药物能够显示出一些活动。通常，我们根据表型选择患者。例如，如果您认为患者从贝伐单抗(一种血管内皮生长因子(VEGFR)药物)中获得了非常好的益处，那么我也会考虑使用瑞戈非尼。

　　案例2

　　2014年2 月

　　一名患有慢性乙型肝炎病毒感染的63岁亚洲男性因肝细胞癌(HCC)常规超声监测的可疑结果被转诊进行进一步的影像学检查。

　　实验室检查结果显示：甲胎蛋白，5400 IU / mL; 血小板，230,000个细胞/ mcL; 胆红素，1.0 mg / dL; 白蛋白，3.5克/分升。没有肝性脑病，也没有腹水。他的Child-Pugh分类为A.

　　CT扫描显示右肝叶有2个病灶，长2厘米，5厘米，没有肝外疾病。活检结果显示2级肝细胞癌伴有中度纤维化。两个病灶均以R0边缘切除。

　　2016年8月

　　常规随访成像显示肝脏中的新病灶长2.3厘米，胸部CT显示肺左上叶有3个小病灶(<1 cm)。患者开始服用索拉非尼(Nexavar)400 mg，每日两次，并在治疗1级腹泻后耐受良好的治疗。

　　在决定何时开始使用索拉非尼治疗时，您会考虑哪些因素?这位患者会好吗?

　　肝切除后，该患者现在肺部有转移性疾病。因此，患者现在处于晚期肝癌的IV期，并且此时FDA批准用于晚期疾病的索拉非尼，其适用于无法切除的HCC患者。该患者似乎是一个非常好的候选人，因为该患者具有非常好的肝功能。
 

　　管理毒性的实用策略是什么?

　　至少对于索拉非尼，由于发生了几种AE，包括疲劳和手足皮肤反应，我们有时会每两周看一次患者检查实验室，并且在手足皮肤反应方面也要积极主动。我们倾向于为反应开出外用乳膏。

　　就lenvatinib而言，最常见的AE是高血压和腹泻。与索拉非尼相似，在这种情况下，我们会观察患者并至少每两周看一次，以监测高血压并添加可能需要的任何药物。此外，尝试用抗腹泻药物帮助腹泻。关键是在两种药物中你都希望在AE方面积极主动。

　　2017年4月

　　患者抱怨疲劳增加，CT扫描显示肺结节广泛分散。他的ECOG表现状态为1.

　　该患者开始使用160 mg瑞戈非尼，但他后来抱怨间歇性腹泻。
 

　　有哪些治疗方案?

　　一旦患者接受索拉非尼一线治疗的进展，目前有2种选择：regorafenib，一种阻断多种途径的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，与索拉非尼相似，以及nivolumab(Opdivo)，这是FDA批准的一种新型免疫治疗检查点抑制剂。值得注意的是，瑞戈非尼基于RESORCE试验[结果]获得批准。7在该试验中，患者必须在接受瑞戈非尼之前，每天至少服用索拉非尼400mg超过20天。因此，在这项试验中，与安慰剂相比，这些患者能够很好地耐受索拉非尼，并从瑞戈非尼中获益。根据III期研究，显然有证据表明耐受索拉非尼的患者可以服用瑞戈非尼，并且您希望PFS和OS有所改善。

　　Nivolumab基于单臂研究[I / II期CHECKMATE-040研究的[发现]获得批准。8这些患者是索拉非尼失败或不耐受的患者。他们发现耐火材料中的ORR约为20%。有趣的是，这种药物，免疫疗法和其他细胞毒性药物之间的区别在于，20%的反应具有非常持久的反应率。因此，基于对nivolumab的这种令人印象深刻的反应持续时间，该药物在二线环境中获得批准。这是有条件的批准。在第一线设置中，有一项比较nivolumab与索拉非尼的试验，我们热切期待结果。

　　在二线设置中，代理的选择取决于患者的特征; 例如，如果患者难以耐受索拉非尼。简单的答案是使用检查点抑制剂，因为这些患者被纳入CHECKMATE研究。但是，如果患者对索拉非尼治疗效果良好，您可以考虑在二线设置中更换为瑞戈非尼，然后在三线设置中使用nivolumab。

　　一般来说，nivolumab的耐受性非常好，因此，对于使用索拉非尼的患者来说，这是我们会考虑的事情。但是，再一次，并非每个获得nivolumab的人都会回应。大约20%的人会做出回应。不幸的是，目前我们还没有一种生物标志物可以预测谁会更好地应对瑞戈非尼或nivolumab。根据患者的特征，这是一个必须由主治医生做出的决定。
 

　　如何在晚期HCC患者中使用瑞格非尼治疗毒性?

　　使用瑞戈非尼治疗毒性非常类似于我们如何管理结肠癌的毒性。我们对此非常积极主动，我倾向于每周或每两周看一次患者，不仅可以进行肝功能检查，还可以治疗疲劳，手足皮疹和腹泻。如果有任何这种疾病的迹象或症状，您可能需要将患者的药物剂量从每天160 mg减少到120 mg。

　　我们预计在这种情况下，与结肠癌相比，瑞戈列尼的毒性会降低。尽管如此，我们仍然希望每周或每两周看一次患者来控制毒性并积极主动。

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