阿替珠单抗联合用改善BRAF V600-突变性黑色素瘤伴中枢神经系统转移的颅内活性

根据发表在《柳叶刀肿瘤学》上的一项 2 期研究 （NCT03625141） 的结果，当将阿替利珠单抗 （Tecentriq） 添加到维莫拉非尼 （Zelboraf） 和 cobimetinib （Cotellic） 的组合中时，在伴有中枢神经系统 （CNS） 转移的 BRAF V600 突变性黑色素瘤患者中观察到颅内活动改善。

在BRAF V600突变阳性队列中，颅内客观反应率为42%（95%CI，29%-54%），而BRAF V600野生型队列中为27%（95%CI，8%-55%）。BRAF突变队列的中位随访时间为9.7个月，野生型队列的中位随访时间为6.2个月。

共有80名患者参加了试验，并接受了至少1剂治疗，所有这些都被纳入疗效和安全性分析。BRAF突变队列共纳入65名患者，其中24名在基线时接受皮质类固醇治疗，11名有症状的中枢神经系统转移，或两者兼而有之。有症状患者的肿瘤负担高于无症状患者。此外，BRAF突变队列中最长颅内靶病变直径的中位数总和为27.5 mm，而野生型队列为18.0 mm。

研究人员指出，独立审查委员会（IRC）的颅内客观反应率在所有亚组中都是一致的。经IRC检查，颅内反应持续时间（DOR）为7.4个月（95%CI，5.7-11.0），经研究者评估为7.4个月（95%CI，5.6-10.2）。在BRAF突变队列中，78%的患者因IRC而患有颅内疾病或死亡，而根据研究者评估，这一比例为74%。此外，根据研究者评估，IRC的中位颅内无进展生存期（PFS）为5.3个月（95%CI，3.8-7.2），而根据研究者评估，为5.8个月（95%CI，5.4-7.4）。在基线时，接受皮质类固醇治疗、有症状转移或两者均有中位随访 10.0 个月，而无症状者为 9.7 个月。

对于野生型队列中的患者，中位随访时间为6.2个月。经研究者评估，80%的患者发生进行性疾病或死亡，颅内PFS中位为2.2个月（95%CI，1.7-8.0）。阿替珠单抗的中位DOR为2.0个月，使用考比替尼为1.9个月。

BRAF突变人群中共有60%的患者出现颅外进行性疾病或死亡，总体疾病进展或死亡发生率为75%。中位颅外PFS为9.4个月（95%CI，6.9~13.7），总中位PFS为5.5个月（95%CI，5.1~7.6）。BRAF突变组57%的患者死亡，中位总生存期（OS）为13.7个月（95%CI，9.7-19.8）。在基线时接受皮质类固醇治疗或伴或不伴有症状转移的24例患者中，58%死亡，中位OS为16.6个月（95%CI，9-22.7）。

在接受超过每天2mg剂量（n = 11）或等效皮质类固醇的患者中，6例在第1周期停止或逐渐减少类固醇治疗，5例患者在第2周期开始时继续治疗，剂量超过每天2mg的地塞米松或相当于开始服用atezolizumab。

任何等级的治疗紧急不良反应 （AE） 发生在 60 例接受三联体治疗方案的患者中。3级或更高治疗相关性AE（TRAEs）发生在68%的患者中，最常见的是脂肪酶增加（25%）和血肌酸磷酸激酶增加（17%）。3级或更高的特别感兴趣的AE通常包括胰腺炎（28%），肝炎（20%），肌酸磷酸激酶升高（17%）和皮疹（15%）。治疗相关的严重AE发生在23%的患者中，其中1例治疗相关死亡来自边缘性脑炎，这与atezolizumab治疗有关。TRAEs导致27%的患者停药，3%的患者因输注相关反应而停药阿替利珠单抗。导致剂量调整或中断的AE发生在87%的患者中。

3级或更高的TRAEs发生在8例患者中，包括贫血（13%）和痤疮样皮炎（13%）。两名患者患有与治疗相关的严重AE，没有报告与治疗相关的死亡。TRAEs导致5例患者停止治疗，2例患者因痤疮性皮炎而停用了cobimetinib。在12例患者中，AEs导致剂量调整或中断。