索托拉西布加 SHP2 抑制剂 RMC-4630在KRAS G12C + NSCLC治疗反应如何？

      研究者评估的客观缓解率（ORR）分别为27%（95%CI，6%-61%）和50%（95%CI，12%-88%），分别见于预治疗和KRAS G12C抑制剂 - 幼稚非小细胞肺癌（NSCLC），他们分别给予sotorasib（Lumakras）和小分子SHP2抑制剂RMC-4630，在2022年世界肺癌会议上发表的1b期试验（NCT04185883）中进行了评估。

       数据显示，在接受该方案的所有入组NSCLC患者（n = 11）中，3人经历部分反应（PRs;27%），4人病情稳定（SD;36%），4人经历进展性疾病（PD;36%）;这转化为64%（n = 7）的疾病控制率（DCR）。在KRAS G12C抑制剂幼稚人群（n = 6）中，报告了3例PR（50%）和3例SD（50%），转化为DCR为100%。

      “临床前理论和推定的耐药机制支持sotorasib与SHP2抑制剂的组合，”HealthONE萨拉坎农研究所所长Gerald S. Falchook医学博士和合著者在演讲中表示。“根据早期数据，索托拉西与SHP2抑制剂RMC-4630的组合在KRAS p.G12C突变的实体瘤中似乎是安全的，耐受性良好。此外，在NSCLC患者中观察到有希望和持久的临床活性，最显着的是那些在KRAS G12C抑制剂幼稚的患者中。

       Sotorasib是一种特异性且不可逆的KRAS G12C抑制剂，被批准用于治疗先前治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者。然而，RTK途径的基因组改变与药物的获得性耐药机制有关。

       在小鼠异种移植模型中，在SHP2抑制剂中添加sotorasib可降低RTK信号传导至RAS并增强抗肿瘤活性。

       这项多中心开放标签研究招募了局部晚期或转移性KRAS G12C突变实体瘤患者。在NSCLC队列中，患者必须接受过PD-1 / PD-L1抑制剂和/或基于铂类的化疗和靶向治疗的先前治疗。所有队列都允许使用先前的KRAS G12C抑制剂进行治疗。

       第1部分包括剂量探索阶段，其中27名患者接受960mg索托拉西布，每日一次，加RMC-4630，每周剂量不断升级，从第1天和第2天或第1天和第4天（n = 6）开始，然后在第1天和第2天（n = 10）接受140mg，在第1天和第2天（n = 11）开始200mg。

       包括安全性在内的主要终点包括确定剂量限制性毒性（DLT），治疗相关不良反应（TRAEs）和治疗紧急AE，以及生命体征，心电图和临床实验室检查的变化。次要疗效终点包括药代动力学、ORR、反应持续时间 （DOR）、反应时间、DCR、根据 RECIST v1.1 标准的 SD 持续时间和总生存期的评估。

      数据截止时间为2022年4月11日，中位随访时间为5.8个月。

       在NSCLC队列中，中位年龄为64岁（范围，51-78），36%的患者（n = 4）是男性，并且都是既往吸烟者。大多数患者的 ECOG 体能状态为 0 （n = 10;90%）。最常见的转移部位是大脑（n = 7; 64%），其次是肝脏（n = 3; 27%）。

       先前接受的治疗线的中位数为3（范围，1-6）。几乎所有患者都接受过PD-1 / PD-L1抑制剂（n = 10; 91%），大约一半（n = 5;45%）接受过先前的KRAS G12C抑制剂。

       联合治疗的中位持续时间为3.1个月（标准偏差，2.7）。在数据截止时，PR的3例患者中有2例持续缓解，DOR分别超过9.8个月和6.9个月。

       此外，1名在既往索托拉西布治疗后病情进展的患者在5.5个月时肿瘤缩小超过30%，PD在6.9个月时。“索托拉西布和RMC-4630之间没有临床上有意义的药物 - 药物相互作用，平均索托拉西布和RMC-4630暴露与单一疗法研究中观察到的分布一致，”作者写道。

       值得注意的是，在两种最高剂量的RMC-4630下，应答者包括4名KRAS G12C抑制剂幼稚的患者中的3名。

      关于安全性，在整个研究人群中，最常见的TRAEs组合是水肿（所有等级，30%），腹泻（所有等级，26%;3级，7%），口干（所有等级，11%），疲劳（所有等级，11%），天冬氨酸氨基转移酶增加（所有等级，7%;3级，4%），腹水（所有等级，4%;3级，4%），结肠炎（所有等级，4%; 3级， 4%）、呼吸困难（所有等级，4%;3级，4%），高血压（所有等级，4%;3级，4%）和胸腔积液（所有等级，4%;3级，4%）。

   “Sotorasib与RMC-4630联合使用是安全和可耐受的，没有4级或致命的TRAE，很少有与TRAE相关的停药，”作者写道。“TRAEs与sotorasib和RMC-4630的已知安全性一致。水肿（外周和面部）是最常见的TRAE;所有这些都是1级或2级，没有一个导致停药。

      在100 mg，140 mg和200 mg剂量队列中，导致索托拉西布剂量调整的TRAEs分别发生在17%（n = 1），10%（n = 1）和27%（n = 3）的患者中;RMC-4630的剂量调整分别发生在33%（n = 2），10%（n = 1）和36%（n = 4）的患者中。在100毫克和140毫克的队列中，各有一名患者经历了DLT。

       该组合正在一项2期试验（NCT05054725）中进一步研究，用于转移性NSCLC患者，这些患者是KRAS G12C抑制剂幼稚。