Trodelvy(Sacituzumab Govitecan）在HR + / HER2 - 乳腺癌中提供PFS益处与化疗相比

根据发表在《临床肿瘤学杂志》上的3期TROPiCS-02研究（NCT03901339）的结果，与单药化疗相比，Sacituzumab govitecan-hziy（Trodelvy）在局部复发性无法手术或转移性激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者中显示出令人鼓舞的无进展生存期（PFS）率。

每项盲法独立中央评价（BICR）评估的中位PFS为5.5个月（95%CI，4.2-7.0）与化疗4.0个月（95%CI，4.2-7.0）（n = 271;人力资源， 0.66;95% 置信区间， 0.53-0.83;P = .0003）。在当地研究者评估中，沙西妥珠单抗降低疾病进展或死亡的风险是一致的（HR，0.73;95% CI，0.60-0.88;P = .001）。

“Sacituzumab deruxtecan显示出与化疗相比具有统计学意义的PFS益处，在高度预处理，内分泌抵抗，激素受体阳性，HER2阴性的晚期乳腺癌患者中具有可控的安全性，[他们有]有限的治疗选择，”主要研究作者Hope S. Rugo，医学博士，加州大学旧金山分校Helen Diller家庭综合癌症中心和Aditya Bardia， 马萨诸塞州总医院的医学博士，公共卫生硕士及其同事写道。

一线内分泌治疗加 CDK4/6 抑制剂可将转移性激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌的总生存期 （OS） 延长至 5 年以上，随后与 PI3K 或 mTOR 抑制剂联合使用可能有益。然而，内分泌抵抗最终会发展。虽然序贯单药化疗是下一个治疗选择，但这种方法与不良结局有关，包括反应率和疾病控制的下降以及毒性增加。

Sacituzumab govitecan是同类首创的抗体药物偶联物，具有SN-38有效载荷，通过可水解CL2A连接子靶向上皮抗原Trop-2。TROP-2是一种跨膜钙信号换能器，在实体瘤中高度表达，特别是激素受体阳性，HER2阴性和三阴性乳腺癌，它与肿瘤进展和预后不良有关。SN-38是一种在肿瘤微环境中释放的膜渗透性游离分子，可能在相邻表达非TROP-2的肿瘤细胞中表现出旁观者效应。

为了有资格参加全球随机、多中心 TROPiCS-02 试验，患者需要组织学上局部确认可测量的激素受体阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌和 2 至 4 种既往转移性疾病全身化疗。如果发生早期复发，这些既往方案之一可能是针对早期疾病的新辅助或辅助治疗。此外，患者必须接受过至少 1 次抗癌激素治疗、紫杉烷和 CDK4/6 抑制剂。

从2019年5月到2021年4月，543名患者被随机分配1：1接受沙西珠单抗政府康（n = 272）或医生选择的化疗（n = 271）。对照组的人可能接受了eribulin（Halaven;48%），卡培他滨（Xeloda;8%），吉西他滨（21%）或vinorelbine（23%）。

第1天和第8天每21天，以10mg / kg静脉注射Sacituzumab govitecan，每周一次。化疗药物及其推荐剂量是根据当地批准的处方信息或国家综合癌症网络乳腺癌肿瘤学临床实践指南确定的。

建议静脉注射艾日布林，北美为1.4 mg/m2，欧洲为1.23 mg/m2，第1天每周1次，第8天每21天1次。建议口服卡培他滨，每日两次，剂量范围为1000 mg/m2至1250 mg/m2，持续2周，随后每21天休息1周。建议静脉注射吉西他滨，剂量为 800 mg/m2 至 1200 mg/m2，每周一次，第 1、8 和 15 天，每 28 天一次。建议将长春瑞滨静脉注射，每周一次，剂量为25mg / m2。

对患者进行治疗，直到疾病进展、不可接受的毒性、撤销同意或研究者决定。如果根据研究者确定其临床益处，则允许超出进展的治疗。

该试验的主要终点是BICR根据RECIST v1.1标准进行的PFS。关键的辅助端点是操作系统。其他次要终点包括客观缓解率（ORR），反应持续时间（DOR），临床获益率，患者报告的结局和安全性。在前54周和之后每12周，每6周通过计算机断层扫描或磁共振成像测量所有终点。

患者的中位年龄为56岁（范围，27-86岁）。总体而言，95%的患者有内脏转移，86%的患者在转移环境中接受内分泌治疗至少6个月。99%的患者以前接受过CDK4 / 6抑制剂;这些患者中有40%接受CDK4/6治疗超过12个月。所有这些因素都与较短的PFS和较高的中性粒细胞减少风险有关。患者接受过3（范围，0-8）的晚期疾病化疗中位数，57%的患者至少接受了3线化疗。

总体而言，99%（n = 268）的sacituzumab govitecan组和92%（n = 249）的化疗组接受了研究治疗。在随机分配但未接受治疗的26名患者中，包括4名沙西妥单抗组和22名化疗组，16名撤回同意，其中1例在sacituzumab govitecan组，15名在化疗组。

在2022年1月3日的数据截止时间，7%（n = 18）的sacituzumab govitecan组和1.5%（n = 4）的化疗组仍在研究治疗。所有患者的中位随访时间为10.2个月，包括sacituzumab govitecan组为11.3个月，化疗组为9.8个月。sacituzumab govitecan组的患者接受平均8.2（范围，1.0-35.0）治疗周期，中位相对剂量强度为99%。

意向治疗人群包括所有随机患者，并被用作疗效人群。所有接受至少1剂研究药物的患者均被纳入安全性分析。

其他数据显示，沙西珠单抗政府康的6个月PFS率为46%（95%CI，39%-53%），而化疗为30%（95%CI，24%-37%）;12个月PFS率分别为21%（95%置信区间，15%-28%）和7%（95%置信区间，3%-14%）。在大多数预定义的亚组中，使用sacituzubab govitecan观察到的PFS获益得以维持，包括内脏转移的亚组，65岁或以上的亚组，以及在转移环境中接受过至少2次先前化疗方案的亚组。

由于PFS结果具有统计学意义，因此对OS进行了顺序测试。首次计划中期分析时，沙西妥单抗的中位OS为13.9个月（95%CI，12.7-15.4），化疗12.3个月（95%CI，10.8-14.2）（HR，0.84;95%CI，0.67-1.06;P = .14）。然而，OS结果尚未成熟，进一步的随访正在进行中。

由于操作系统结果不显著，因此没有正式测试 ORR 和 QOL 端点。BICR的ORR为21%与sacituzumab govitecan相比，化疗为14%;sacituzumab govitecan组的2名患者（1%）实现了完全缓解（CR），而化疗组没有患者。沙西珠单抗政府康的中位反应时间为2.9个月（范围，1.2-11.3），而化疗为2.7个月（范围，1.2-10.5）。调查组的中位DOR为7.4个月（95%CI，6.5-8.6），而对照组为5.6个月（95%CI，3.8-7.9）。

使用欧洲癌症研究与治疗组织QOL问卷报告了患者报告的结果。对于两个治疗组，该问卷的完成率在周期13的第1天至少为85%。根据该评估，使用沙西妥珠单抗govitecan进行全球健康状况/QOL的中位恶化时间为4.0个月，而化疗为2.9个月（HR，0.74;95%CI，0.59-0.91）。在调查组和对照组，疲劳恶化的中位时间分别为2.1个月和1.4个月（HR，0.76;95%CI，0.62-0.93）;疼痛恶化的中位时间分别为3.7个月和3.4个月（HR，0.92;95%CI，0.74-1.14）。

sacituzumab govitecan的安全性被证明是可控的，并且与先前研究的结果一致。允许患者使用术前用药，如解热药和H1受体阻滞剂，以预防和治疗化疗引起的恶心，呕吐和腹泻。

截至数据截止日期，77%的sacituumab组患者和73%的化疗组患者因进行性疾病而停止了研究治疗。在安全人群中，沙替珠单抗govitecan的中位治疗持续时间为4.1个月（范围，0.03-24.2）和化疗的中位持续时间（范围，0.03-22.3）。

在调查组和对照组，任何级别最常见的治疗相关不良反应（TRAEs）分别是中性粒细胞减少（70% vs 54%）、腹泻（57% vs 16%）、恶心（55% vs 31%）、脱发（46% vs 16%）、疲劳（37% vs 29%）和贫血（34% vs 25%）。最常见的3级或更高TRAEs包括中性粒细胞减少症（51%对38%），白细胞减少症（9%对5%），腹泻（9%对1%），贫血（6%对3%）和疲劳（6%对2%）。

这两种方法引起治疗相关性中性粒细胞减少性发热（sacituzumab govitecan，5%;化疗，4%），间质性肺疾病（0;1%）和神经病变（9%;15%）的发生率较低。

研究人员在接受sacituzubab govitecan的患者中有14%（n = 37）与接受化疗的患者的10%（n = 25）观察到严重的TRAEs。沙西妥单抗政府代谢报告的最常见的严重 TRAE 是腹泻 （5%）、中性粒细胞减少性发热 （4%）、中性粒细胞减少性 （3%） 和中性粒细胞减少性结肠炎 （2%）。化疗中最常见的严重TRAEs是中性粒细胞减少性发热（4%），呼吸困难（2%），恶心（2%）和肺炎（2%）。

导致研究治疗停止的AE发生在6%（n = 17）的sacituzumab govitecan组中，4%（n = 11）的化疗组。

总的来说，sacituzumab govitecan组中的6名患者经历了导致死亡的AE，尽管只有1名患者有TRAE导致死亡，其形式为中性粒细胞减少性结肠炎的脓毒性休克。其余5名患者分别经历了以下AE中的1项，导致死亡：肺栓塞，心律失常，肺炎，COVID-19肺炎和神经系统疾病。肺炎和COVID-19肺炎致命感染的患者在这些AE发病时没有中性粒细胞减少。在化疗组中没有发现导致死亡的AE。

sacituzumab govitecan在激素受体阳性乳腺癌中的其他3期研究正在进行中，包括3期GBG102-SASCIA（NCT04595565）和EVER-132-002（NCT04639986）试验。

“在晚期情况下，应结合该试验在晚期环境中的疗效数据的总体情况来考虑PFS获益的大小，这些数据都有利于sacituzumab govitecan而不是化疗，在所有具有里程碑意义的时间点存活且无进展的患者比例要高得多，”研究作者得出结论。“这种针对高表达靶标的新型药物可能代表了这些患者的重要治疗选择，解决了关键的未满足的医疗需求。