奥西替尼（Tagrisso）佐剂显示早期EGFR突变NSCLC的疾病复发风险降低77%

对于年满 18 周岁（或在日本/台湾至少为 20 周岁）、体力状况为 0 或 1 且确诊为原发性非鳞状 NSCLC 且伴有 EGFR 外显子 19 缺失或 L858R 突变的患者，应征入 ADAURA。患者必须接受过切除，切缘为阴性。

在试验中，手术和随机化之间的最大间隔为10周（无辅助化疗）和26周（辅助化疗）。关键的分层因素包括疾病分期（IB vs II vs IIIA）、EGFR突变状态（外显子19缺失与L858R）和种族（亚洲vs非亚洲）。共有682名参与者被随机分配接受奥西替尼，每日一次剂量为80mg或安慰剂，也每天施用一次。这些患者的计划治疗持续时间为3年，治疗持续到疾病复发，治疗完成或达到停药标准。

研究者评估的II/IIIA期疾病患者的DFS是试验的主要终点;这是为了在DFS的假设HR为0.70的情况下具有优势而设计的。重要的次要终点包括总人口中的外勤支助;2年、3年、4年和5年的外勤支助;总生存期;安全;和与健康相关的生活质量。预先指定的探索性终点包括复发模式和中枢神经系统 （CNS） 疾病复发或死亡 （CNS DFS） 的时间。

2020年12月，FDA批准奥西替尼在肿瘤切除后用于NSCLC患者的辅助治疗，这些患者的肿瘤含有EGFR外显子19缺失或基于ADAURA早期发现的外显子21 L858R突变。2初步分析的结果显示，与安慰剂相比，在II期/ IIA人群中，数据截止时间为2020年1月17日的初步分析结果显示，与安慰剂相比，奥西替尼辅助治疗导致DFS具有高度统计学意义和临床意义的改善（HR，0.17;P <.001）和总人口（HR， 0.20; 99.12% CI， 0.14-0.30;）。

在2022年ESMO大会上，Tsuboi分享了对协议指定成熟度为50%的最终DFS数据的更新分析的结果，对复发模式的预先指定的探索性分析，以及在额外随访2年后更新的安全性数据，其中所有参与者都有机会接受完整的3年佐剂奥西替尼。

根据Tsuboi的说法，人口统计学和基线患者特征在调查组和对照组之间通常是平衡的。

奥西替尼组患者的中位年龄为64岁（范围，30-86岁）与安慰剂组的62岁（范围，31-82岁）;分别有68%和72%的患者为女性。此外，奥西替尼和安慰剂组的大多数患者没有吸烟史（分别为68%vs 75%），亚洲人（64%vs 64%），WHO表现为0（63%vs 64%），腺癌组织学（96%vs 97%），并接受辅助化疗（60%vs 60%）。

值得注意的是，当参与者被AJCC / UICC第8版分期手册重述时，疾病阶段的比例是可比的。会议期间提供的额外数据显示，在II / IIIA期疾病患者中，奥西替尼和安慰剂的24个月DFS率分别为90%和46%;在36个月时，这些比率分别为84%和34%，48个月时分别为70%和39%。在整个人群中，奥西替尼和安慰剂组的24个月，36个月和48个月的DFS率分别为90%和55%;分别为85%和44%;分别为73%和38%。

在整个人群中，接受奥西替尼的患者比接受安慰剂的患者经历疾病复发的患者少，分别为27%（n = 93/339）和60%（n = 205/343）。奥西替尼组最常见的第一次复发部位是肺（12%），淋巴结（6%）和CNS（6%）;在安慰剂组中，最常见的部位也是肺（26%），淋巴结（17%）和CNS（11%）。

共有63名患者经历了中枢神经系统DFS事件;这些患者中有22名在奥西替尼组，41名在安慰剂组。奥西替尼和安慰剂组分别有14%和71%的患者在中枢神经系统复发时接受治疗。

奥西替尼组未达到中位 CNS DFS（95% CI，65.8-NC），安慰剂组未达到（95% CI，NC-NC）（HR，0.24; 95% CI，0.14-0.42）。奥西替尼和安慰剂组的24个月CNS DFS率分别为98%和81%;在36个月时，这些比率分别为97%和77%，在48个月时，这些比率分别为90%和75%。

在奥西替尼和安慰剂组36个月时观察到CNS复发的估计概率分别为2%（95%CI，0.9%-5.0%）和13%（95%CI，8.5%-18.5%）。根据Tsuboi的说法，与安慰剂组相比，调查组中枢神经系统复发的累积发生率一直较低。

“安全性与奥西替尼的既定安全性一致，并且在延长治疗持续时间时没有报告新的安全问题，”Tsuboi说。关于安全性，奥西替尼患者中有66%的人完成了3年的计划治疗时间，而安慰剂组的患者为41%。暴露于奥西替尼的中位总持续时间为35.8个月（范围，0-38）和25.1个月（范围，0-39）安慰剂。

奥西替尼组98%的患者（n = 337）发生任何级别的不良反应（AEs），而安慰剂组的90%（n = 343）;这些影响分别在23%和14%的患者中为3级或更高。严重的AE发生在20%接受奥西替尼和14%的安慰剂患者中。

此外，调查组的13%的人与对照组的3%的人经历了导致停药的AE;分别有12%和1%的患者患有导致剂量减少的AE，27%和13%的患者的AE导致剂量中断。奥西替尼组的一名患者和安慰剂组的2名患者经历了导致死亡的AE。

与治疗有潜在因果关系的AE分别发生在奥西替尼和安慰剂组的91%和58%的患者中;这些影响分别在11%和2%的患者中为3级或更高。奥西替尼组3%的患者和安慰剂组1%的患者经历了严重的毒性。

据报道，奥西替尼组有3%的患者患有间质性肺疾病，所有病例的严重程度均为1级或2级。在奥西替尼和安慰剂组中分别观察到9%和2%的患者QTc延长。

奥西替尼进一步研究的下一步将侧重于了解有关治疗持续时间，后续治疗使用和OS益处的更多信息。

在全球3期ADAURA2试验（NCT05129349）中，研究人员将进一步评估奥西替尼在肿瘤切除后EGFR突变的IA2期至IA3期NSCLC患者中的作用。